2019 Fiscal Year Research-status Report
The elucidation of the mechanism by which intestinal epithelial cells affect impaired glucose tolerance during aging
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19K09017
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
五十嵐 正樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90508095)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 腸管上皮 / 老化 / 内分泌細胞 / 細胞老化 / SIRT1 / GLP-1 / p53 / Rb |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸管は、全身の代謝に関わる重要な臓器の一つであるが、加齢おける腸管ホメオスタシスの変化とその糖代謝異常をはじめとする加齢性疾患への関与は十分に解明されていない。それを解明できれば、腸管をターゲットとして、加齢性疾患の新しい制御法開発が可能になる。そこで、本研究において、腸管上皮の高齢者耐糖能障害への関わりを解明する。腸管上皮の加齢による変化と、高齢者糖尿病の病態の関わりを解明するにあたり、以下の研究項目を計画した。
①SIRT1、p53、Rbによる内分泌細胞制御を明らかにし、加齢に伴う内分泌機能変化とその分子機構を解明する。②腸管上皮のp53-p21経路とp16-Rb経路による糖代謝制御機構を解明する。
2019年度においては、①において、腸管上皮特異的SIRT1ノックアウトマウス、内分泌細胞特異的SIRT1ノックアウトマウスを用いて、SIRT1が腸管内分泌細胞の数を制御していることを明らかにしている。特に、フローサイトメーターにより単離した内分泌細胞特異的SIRT1ノックアウトマウス由来腸管内分泌細胞のmRNAの解析結果から、SIRT1が転写因子Neurogenin3の制御を介して、その効果を発揮することを明らかにしている。
②については、腸管上皮のp53-p21経路とp16-Rb経路の寄与を調べるため、腸管上皮特異的にp53やRbを欠失するマウスや、腸管上皮特異的Mdm2ノックアウトマウスの作成に取り掛かっている。
2020年度はSIRT1による腸管内分泌L細胞分化制御機構同定の計画を完結させる。また、作成した細胞老化関連マウスの解析にとりかかる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SIRT1のNeurogenin3の制御が明らかになりつつあり、SIRT1による腸管内分泌細胞数制御に関する論文作成を計画している。細胞老化関連マウス作製も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度は、まず、SIRT1による腸管内分泌L細胞分化制御機構同定を完結させる。luciferaseを使った実験やChip解析によりNeurogenin3 プロモーター解析を行う。細胞老化の内分泌細胞への関わりについては、p53、RbノックアウトマウスでGLP-1など腸管ホルモン分泌を評価し、STC-1とGLUTag細胞で制御メカニズムを解明する。一方で、加齢に伴う内分泌機能変化を明らかにし、細胞老化の変化との関わりを明らかにする。
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