Studies on thyorid cancer pathogenesis using mouse models

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09028
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 永山 雄二 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (30274632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 蔵重 智美 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (60568955) ; 嶋村 美加 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90736406)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 甲状腺がん / マウスモデル / 遺伝子改変

Outline of Annual Research Achievements

[I] 逆作動薬（inverse agonist）を用いた新規治療法：米国のGershengornらから低分子化合物の逆作動薬も入手した．培養甲状腺細胞であるラットPCCL3細胞を用いた基礎検討では容量依存性にTSHの作用を抑制しただけでなく，TSH非添加細胞のcAMP基礎値も低下させ，逆作動薬作用を確認できた．甲状腺特異的に（サイログロブリンプロモーターを用いている）Cre DNA recombinaseを発現するアデノウイルスAd-TgP-Creを甲状腺に注入したBraf^CAマウスは1年が経過して甲状腺腫瘍を形成した．これで昨年度入手して精製が終了した逆作動抗体と本年度入手した低分子化合物逆作動薬の効果検討の準備が完了し，投与を開始するところである．投与後一定期間ごとに超音波検査で腫瘍サイズを計測していく予定である．
[II] キナーゼ阻害剤の作用機序の解析：これもAd-TgP-Cre注入Braf^CAマウスの甲状腺に腫瘍が形成され，キナーゼ阻害剤投与の準備が完了したので，投与を開始するところである．
[III] オートファジーの研究：①正常甲状腺でのオートファジーの生理的機能解析が昨年度終了し，オートファジーKOにより甲状腺細胞での蛋白蓄積・活性酸素上昇・アポトーシス誘導を引き起こしたことより，基礎レベルでのオートファジー活性が甲状腺細胞の生存・ホメオスターシス維持に重要であることを見出したので，②オートファジー欠失による自然がん化の研究を開始した．オートファジーに関与する分子の1つであるATG5の遺伝子にloxP配列を挿入したAtg5^flox/floxマウス甲状腺へのAd-TgP-Cre注入が終了し，12・18か月後に腫瘍形成を観察する予定である．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナ感染蔓延により密を避ける研究体制となり，進捗が遅れた．

Strategy for Future Research Activity

[I] 逆作動薬（inverse agonist）を用いた新規治療法：担癌マウスに逆作動抗体・低分子化合物を投与し，この研究を完成させる予定である．
[II] キナーゼ阻害剤の作用機序の解析：これも担癌マウスにキナーゼ阻害剤を一定期間投与し，腫瘍サイズ・組織像を比較検討する予定である．
[III] オートファジーの研究：Ad-TgP-Cre注入Atg5^flox/floxマウスの12か月での甲状腺組織を観察する予定である．

Causes of Carryover

コロナで研究進捗がやや遅れたことにより495,904円が次年度に回った。次年度分と合わせて、物品費に用いる予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Al Farabi Kazakh National University(カザフスタン)
  • Country Name: KAZAKHSTAN
  • Counterpart Institution: Al Farabi Kazakh National University
• [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
• [Journal Article] Causative role for defective expression of mitochondria-eating protein in accumulation of mitochondria in thyroid oncocytic cell tumors. (2020)
  • Author(s): Mussazhanova Z, Shimamura M (equal contribution), Kurashige T, Ito M, Nakashima M, Nagayama Y.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 (8) Pages: 2814-2823
  • DOI: 10.1111/cas.14501
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Graves ' disease. (2020)
  • Author(s): Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Green AS, Kahaly GJ.
  • Journal Title: Nature Review Disease Primers Volume: 6 (1) Pages: 52
  • DOI: 10.1038/s41572-020-0184-y
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Commentary: Excessive iodine promotes pyroptosis of thyroid follicular epithelial cells in Hashimoto's thyroiditis through the ROS-NF-κB-NLRP3 pathway. (2020)
  • Author(s): Ngayama Y
  • Journal Title: Frontier Endocrinololgy - Thyroid Endocrinology Volume: - Pages: 00581
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.00581
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Re-evaluation of the effect of iodine on thyroid cell survival and function with PCCL3 and Nthy-ori 3-1 cells. (2020)
  • Author(s): Kurashige T, Shimamura M, Nagayama Y.
  • Journal Title: Journal of Endocrine Society Volume: 4 (11) Pages: bvaa146,
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa146
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Autophagy and thyroid cancer. (2020)
  • Author(s): Nagayama Y
  • Journal Title: Jounal of Cancer Metastasis and Treatment Volume: 7 Pages: 6
  • DOI: 10.20517/2394-4722.2020.114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 甲状腺癌マウスモデル研究 (2020)
  • Author(s): 永山雄二
  • Organizer: 第32回日本内分泌外科学会
  • Invited