2022 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on thyorid cancer pathogenesis using mouse models
| Project/Area Number |
19K09028
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
永山 雄二 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (30274632)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蔵重 智美 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 客員研究員 (60568955)
嶋村 美加 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90736406)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 甲状腺がん / マウスモデル / 遺伝子改変 / TSH受容体 / 逆作動薬 / オートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
[I] 逆作動薬（inverse agonist）を用いた新規治療法：Braf^CAマウスの甲状腺腫瘍を無処置コントロール群と逆作動性抗TSH受容体単クローン性抗体(CS-17)或いは逆作動性低分子化合物処理群に分けて，腫瘍サイズを経時的に超音波検査で検討したところ，後者2群で共に有意な腫瘍増殖の抑制が認められた．この2群間ではCS-17の方が効果は大であった．これらの実験結果より，変異BRAFによる甲状腺がんの増殖はTSH依存性であり，この増殖刺激経路の抑制は抗癌治療として有用であることが示唆された．
[II] キナーゼ阻害剤の作用機序の解析：変異BRAF陽性甲状腺がんを無処置コントロール群とキナーゼ阻害剤或いは血管新生阻害剤処理群に分け，経時的に腫瘍サイズの変化を観察したところ，治療群では有意なほぼ同様の抗腫瘍効果が認められた．病理学的には，無処置コントロール群に比較して処置群では著明な血管の減少が見られ，キナーゼ阻害剤の効果が主に血管新生阻害であることが示唆された．
[III] オートファジーの研究：Ad-TgP-Cre（甲状腺特異的にCreを発現する組換えアデノウイルス）を注入したBraf^CAマウス及びBraf^CA;Atg5^flox/floxマウス，Braf^CA;Mieap^KOマウスで甲状腺腫瘍形成を比較したところ，Braf^CAマウスでは6か月で全く腫瘍形成が認められなかったのに対し，後2者では6か月で既に甲状腺腫瘍掲載が見られた．これによりオートファジー，特にマイトファジーの欠損は変異BRAFによる甲状腺癌の発生を促進することが明らかとなった．しかし3者間でサイログロブリン染色で評価した腫瘍の分化度には差がなかった．また，これらの腫瘍ではオンコサイト―マを思わせる病理像は観察されず，少なくとも甲状腺ではマイトファジーの欠損のみではオンコサイト―マにはならないことが明らかとなった．
|
