2020 Fiscal Year Research-status Report
Analysis and application of GPCR/G protein diseases
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19K09034
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | GPCR / Gタンパク質 / バイアスアゴニズム / ニトロシル化 / 疾患解析制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GPCR病／Gタンパク質病の分子機構を解明し、そこから得られた知見に基づき新規治療法の開発をめざして研究を継続している。
１）GPCRのバイアスアゴニズムのメカニズム解析と制御：細胞は特異的シグナルの作動を求めると合目的的には考えられている。一方で、多くのGPCRはしばしば複数のGタンパク質を活性化することが知られている。この整合性を解決する概念として、近年、複数のシグナルを作動させるGPCRを介してある特異的なシグナル系を作動させる機構であるバイアスアゴニズムが注目されている。
本研究では、(1)まれな内分泌疾患においてCa感知受容体をバイアスアロステリックに制御する自己抗体を発見し、複数の患者解析を行い、新規治療法へ結び付けている。(2)疾患で発見されたV2受容体変異を発見・解析し、バイアスアゴニズムの特殊例として作用する相手によってその作用を変えるメカニズムに基づいて新たな治療法を提唱した。(3)GPCR脱感作とアレスチンシグナルに関与するPCRキナーゼのニトロシル化による制御を担う小分子化合物の開発を継続し、構造活性相関を検討している。さらに同類似化合物が脂肪融解に関与することを明らかにしマウスでのin vivo検討を行った。
２）GPCR病／Gタンパク質病の解析を基盤としたGPCR／Gタンパク質の作用機構の解明：GPCR／Gタンパク質の作用機構に関する蓄積された知見と構造解析を基盤とした分子動態解析を統合した検討を開始している。疾患メカニズム解明の基盤となる分子動態解析基盤を構築中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（１）GPCR自己抗体および変異を原因とする疾患解析を継続し治療法開発へと結びつけている。
（２）GPCR脱感作に関与するGRKを制御する小分子化合物を解析し、脂肪融解に対する効果をin vitroおよびin vivoで検討継続中である。
（３）GPCR病／Gタンパク質病の蓄積された知見を基盤に構造解析を開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)GPCR病/Gタンパク質病の発見とメカニズム解析を継続し、GPCR/Gタンパク質の作用メカニズム解明と新たな制御をめざす。
(2)GRK活性をニトロシル化により制御する小分子化合物群の構造活性相関の検討を継続するとともに脂肪融解への関与の意義を解析する。
(3)GPCR病/Gタンパク質病の蓄積された知見と構造解析を統合した検討を継続する。
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| Causes of Carryover |
当初の実験経費の一部（シムレーション環境設備など）がすでに蓄積されていた物品でまかなえたためであり、次年度に使用する予定である。
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] 出生前グルココルチコイド投与におけるラット胎仔肝臓の成熟並びに細胞増殖への影響2020
Author(s)
小林司, 武半優子, 太田有紀, 大滝正訓, 渡辺実, 桜井研三, 元圭史, 中村悠城, 木田圭亮, 飯利太朗, 松本直樹
Organizer
第41回日本臨床薬理学会学術総会
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[Presentation] 出生前グルココルチコイド投与におけるラット心外膜の心筋細胞増殖に関わるYapの役割2020
Author(s)
武半優子, 中村悠城, 小林司, 大滝正訓, 太田有紀, 木田圭亮, 桜井研三, 長田洋資, 渡辺実, 飯利太朗, 松本直樹
Organizer
第41回日本臨床薬理学会学術総会
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