2021 Fiscal Year Annual Research Report
IRF発現調節とステルス化による有効な抗腫瘍T細胞輸注療法の開発
| Project/Area Number |
19K09048
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
安井 潔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50372777)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | ステルスT細胞 / がん免疫 / T細胞輸注療法 / HLA-E / CD47 / IRFファミリー / NK細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子改変T細胞輸注療法は、がん抗原に特異的な受容体遺伝子を導入した腫瘍特異的T細胞を体外で増殖させ、患者に輸注することでがんを特異的に攻撃する治療法である。
本研究では、T細胞の機能・分化・増殖に関連する因子であるとされるIRFファミリーの発現を人為的に調節して有効性が高い腫瘍特異的T細胞を作製し、我々が開発をすすめる非自己T細胞利用を可能とするステルスT細胞技術(内在性TCRの発現をsiRNAで抑制することにより組織障害を防ぎβ2マイクログロブリン(B2M)をゲノム編集で消去し、内在性TCR/MHCを持たず、宿主に排除されない)と組み合わせ、多くのがん患者に適用可能な抗腫瘍T細胞輸注療法を開発を目指す。
研究期間を通じ、以下の研究実績が達成された。
(1) Jurkat細胞およびαβ-T細胞にレトロウイルスおよびB2Mノックアウト用のレンチウイルスを感染させて作製したMHC消去、HLA-E強発現の細胞を用い、MHC消去でアロT細胞への刺激が減少すること、それに付随するNK細胞からの攻撃をHLA-Eの発現により抑制できることを示した。(2)貪食細胞からの攻撃回避に関与するCD47遺伝子、及び、(3)生体内での細胞死誘導への抵抗に関与する遺伝子をクローニングし、それらの発現の影響を検討した。(4)輸注T細胞としてγδ-T細胞を用いることを視野に入れ、γδ-T細胞におけるMHCの発現抑制、HLA-Eの発現を行い、γδ-T細胞においてもMHC抑制でアロT細胞への刺激が減少することを明らかにした。さらに、γδ-T細胞を用いた担癌マウスの治療実験を行いTCR特異的に癌細胞の増殖を阻害できることを示した。
また、(5)培養条件によりIRF4の発現を抑制する方法を開発した。今後は、(1-4)の結果と合わせ、IRF発現調節とステルス化による有効な抗腫瘍T細胞輸注療法の開発を行う予定である。
|
