巨大結腸症を呈するモワット・ウィルソン症候群類似疾患の新規病因遺伝子の同定

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09062
• Research Institution: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• Principal Investigator: 山田 憲一郎 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 主任研究員 (30291173)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 精神運動発達遅滞 / ZEB2 / TBX1 / モワット・ウィルソン症候群

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は、全エクソーム解析により精神運動発達遅滞の病因遺伝子として同定したTBX1ミスセンス変異が、TBX1の機能に及ぼす影響の解析を行った。TBX1は転写因子の一つであり、様々な遺伝子の制御に関わっている。その際、多様な転写因子と共役して、ターゲット遺伝子の転写制御を行っている。他グループより、同ミスセンス変異は、TBX1のターゲット配列を用いた転写活性化の抑制、及びTBX1の転写抑制機能（PITX2と共役して行う制御）の低下を引き起こすことが報告されている。しかし、本症例は既報の症例と症状が異なるため、未だ発見されていない機能異常があるのではないかと考え、TBX1との結合が報告されている以下の転写因子（HOXD10、SETD7、 SMARCD1及びTBX1自身のホモ2量体）との免疫沈降実験を行ったが、本ミスセンス変異がこれらの転写因子との結合に強く影響を及ぼすという結果は得られなかった。
本研究において、モワット・ウィルソン症候群（MOWS）が疑われる症例の遺伝子解析を行い、ZEB2に異常が同定できなかった17例について全エクソーム解析を行った。その結果、未同定だったZEB2変異１症例と、2症例にTBX1遺伝子の同一のミスセンス変異を同定し、確定診断につなげることができた。同定したTBX1遺伝子のミスセンス変異は、特徴的な顔貌と知的障害を呈するvelo-cardio-facial syndrome (DiGeorge症候群)患者で報告されている変異と同一であったが、本研究の症例では既報の症例とは異なる症状が見られ、本変異による症状の多様性が明らかになった。残りの14例は、全エクソーム解析の結果を様々な条件による絞り込みを行ったが、症状と強く関連を示唆する候補遺伝子は同定できなかった。