2021 Fiscal Year Annual Research Report
HER2標的薬に対する乳癌細胞の獲得耐性克服を目指した治療戦略の開発
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19K09070
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
枝園 忠彦 岡山大学, 大学病院, 准教授 (30509451)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880)
山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 講師 (40467733)
諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 乳癌 / 耐性化機序 / TDM1 / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
We newly established a trastuzumab/T-DM1-dual-resistant cell line and analyzed the resistance mechanisms in this cell line. At first, the T-DM1 effectively inhibited the YES1-amplified trastuzumab-resistant cell line, but resistance to T-DM1 gradually developed. YES1 amplification was further enhanced after acquired resistance to T-DM1 became apparent, and the knockdown of the YES1 or the administration of the Src inhibitor dasatinib restored sensitivity to T-DM1. Our results indicate that YES1 is also strongly associated with T-DM1 resistance after the development of acquired resistance to trastuzumab, and the continuous inhibition of YES1 is important for overcoming resistance to T-DM1.
HER2陽性乳癌細胞株に対し、我々が確立した薬剤曝露法であるStep-wise法、High-dose法によりHER2標的薬 (T-DM1) を曝露し耐性細胞株を作成した(SKBR-2, BT474 他）。
次に、これらの細胞株における耐性機序を検討し、BT474に関してはYes1の関与を発見した。TDM1耐性BT４７４細胞株に対して、Yes1のシグナルの強制発現・抑制による薬剤感受性の獲得・復活を、遺伝子導入技術やノックダウン、および阻害剤を用いてin vitroで検討 を行い、DasatinibによりYes1をブロックすることで耐性化が解除されることを明らかにした。
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