アロマターゼ阻害剤耐性乳がんの持つ分子標的薬抵抗性の克服

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09084
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 引地 理浩 藤田医科大学, 医学部, 研究員 (80794130)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 孝典 藤田医科大学, 医学部, 講師 (40724315) ; 下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630) ; 喜島 祐子 藤田医科大学, 医学部, 教授 (60381175) ; 内海 俊明 藤田医科大学, 医学部, 教授 (10176711)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳がん / エストロゲン / アロマターゼ / CDK4/6

Outline of Annual Research Achievements

閉経後エストロゲン受容体(ER)陽性乳がんに対し，アロマターゼ阻害薬(AI)は極めて有効である一方，耐性の出現は深刻な問題である。申請者らはこれまで，AI耐性乳がんの研究を行うため，ER陽性乳がん細胞株MCF-7を用いてAI耐性モデルである長期エストロゲン枯渇MCF-7 (LTED)を2年間かけて30株樹立し，耐性獲得分子機構の一端を明らかにしてきた。
実臨床では，AI耐性を克服するべくmTOR阻害剤:Everolimus(Eve)やCDK4/6阻害剤:Palbociclib(Palb)を用いた分子標的治療が注目され，恩恵をもたらしている。しかし，これら分子標的治療薬は患者による治療効果の個人差は大きい。本申請研究では，30株のLTEDを網羅的に解析し，EveとPalbの感受性に関係する因子の特定と分子メカニズムの解明を，上皮間葉転換（EMT）とがん幹細胞に着目して基礎的検討を行う。
Palb感受性とPalb非感受性のLTED細胞の包括的な遺伝子発現プロファイルを比較したところ、Rab31やTBB3など5つの遺伝子が両者で異なって発現していることが判明した。また、Rab31の発現量はPalb抵抗性の発現量と有意かつ負の相関があることが確認された。さらに、Palb感受性の高いLTED細胞でRab31をノックダウン（KD）すると、Palb（10 mg/kg/day）の連日経口投与に耐性を示し、生体内の腫瘍形成を促進することがわかった。これらの結果から、Rab31はアロマターゼ阻害剤耐性乳癌におけるPalb耐性のバイオマーカーであり、負のレギュレーターであることが示唆された。