The study for the mechanism of 5FU-resistance based on the metabolism of 5FU inbreast cancer cells

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09090
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 森 龍太郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (00738635)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳癌 / 5FU耐性 / メタボローム

Outline of Annual Research Achievements

5FUは種々の癌においてキードラッグとなっており、乳癌においても5FU製剤であるS-1やCapecitabineが術後補助療法で使用されるようになったことから、5FUの重要性が高まってきている。5FUはチミジル酸の代謝経路により代謝されて活性化され、チミジル酸代謝には解糖系の分岐であるペントースリン酸経路で生成された代謝産物が使われる。よって、5FU代謝には解糖系やペントースリン酸経路やヌクレオチド代謝経路で生成された代謝産物が関係していると思われ、今回、乳癌細胞株MCF7とMDAMB231およびその5FU耐性株MCF7/5FUR、MDAMB231/5FURにおいてメタボローム解析により解糖系・ペントースリン酸経路・ヌクレオチド代謝等の代謝産物の定量を行った。MCF7では5FU耐性獲得によりPhosphoribosyl pyrophosphate (PRPP)が減少し5FUのOrotate phosphoribosyl transferase (OPRT)による代謝が減少していることが示唆され、逆にMDAMB231ではPRPPが増加したことから5FUのOPRT経由の代謝が増加したことが示唆された。これらの結果から、5FU耐性獲得のメカニズムは癌細胞によりことなることが示唆され、個々のメカニズムを解明することが5FU耐性克服に重要であることが示唆された

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今年度は、乳癌細胞株およびその5FU耐性株においてメタボローム解析を行った。その結果に基づき、5FU耐性をWestern blot等で解析しており、計画書に記載した通りに進行していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

メタボローム解析の結果から、乳癌細胞株MCF7とMDAMB231で5FU代謝経路が異なる可能性があり、よって5FU耐性獲得のメカニズムが異なる可能性がある。これまで5FUの代謝については代謝酵素の発現量により解析されていたが、例え代謝酵素の発現量が高くとも、その基質が存在しなければその化学反応は進行しない。よって今後は、Western blotにより代謝酵素の発現を明らかにし、メタボローム解析の結果と併せて検討し、さらには代謝酵素の阻害薬と5FUを併用することにより実際にどのような経路で5FUが代謝されるかを明らかにすることにより、5FUの代謝経路、作用機序、耐性機序を明らかにしていく。