治療誘導性の腫瘍代謝ネットワーク再編に着目した、乳がん補助療法の錬成

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09109
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 河合 賢朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (80513530)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462) ; 角川 陽一郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (60221173)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 化学療法 / 代謝 / 細胞老化

Outline of Annual Research Achievements

化学療法・放射線療法は、腫瘍細胞に細胞死や細胞老化（治療誘導性細胞老化；以下、TIS）を誘導する。どちらも腫瘍の縮小や無憎悪につながるので、レスポンスとして同列に捉えられることも多いが、老化腫瘍細胞は生き残り、再発や耐性がんの出現につながる点が問題となる。この老化細胞を除去する治療の開発を狙いとして、下記に取り組んだ。
前年度に引き続き、老化細胞にてNAD合成代謝が亢進していることに着目した検討を行った。マウスxenograftモデルにて、シスプラチン化学療法とNAD前駆体の摂取制限（食事介入）との相乗効果有無を検討した。パイロット実験では、予想に反し、食事制限の併用によってシスプラチン化学療法の成績が僅かながら悪化してしまった。その機序を理解するため、NAD前駆体摂取制限が血中栄養成分に及ぼす効果を質量分析によって網羅的に調べた。その結果、クエン酸やa-ケトグルタル酸といったTCA回路代謝物や必須アミノ酸を中心に複数のアミノ酸レベルの上昇をみとめた。現段階でこれら代謝変化のメカニズムは明らかではないが、NAD代謝とアミノ酸代謝との複雑な相互作用が示唆された。血糖値への影響は、ほぼ無かった。
腫瘍NADレベルに対するサルベージ阻害や前駆体摂取制限の影響を調べた。組織NADレベルについては概日リズムによる日内変動があることが知られているが、xenograft移植腫瘍においてもNADレベルの日内変動があることが示唆された。NADサルベージ阻害剤投与あるいは～３日間の食事介入を行った担がんマウスから腫瘍を採取してNADレベルを測定した。その結果、腫瘍NADへの食事制限の効果はみとめられなかった。一方で、サルベージ阻害が腫瘍NADを有意に低下させることが確認できた。

Research Products

• [Journal Article] Bird's eye view analysis of in situ cholesterol metabolic pathways in breast cancer patients and its clinicopathological significance in their subtypes. (2022)
  • Author(s): Kosaka S, Miyashita M, McNamala K, Nomura M, Shima H, Kawai M, Sato I, Harada-Shoji N, Ishida T, Choi MH, Sasano H
  • Journal Title: J Steroid Biochem Mol Biol Volume: 印刷中 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106103.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting Amino Acid Metabolic Reprogramming via L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1) for Endocrine-Resistant Breast Cancer. (2021)
  • Author(s): Shindo H, Harada-Shoji N, Ebata A, Sato M, Soga T, Miyashita M, Tada H, Kawai M, Kosaka S, Onuki K, Usami S, Furumoto S, Hayashi S, Abe T, Suzuki T, Ishida T, Sasano H.
  • Journal Title: Cancers (Basel). Volume: 13(17) Pages: 4375
  • DOI: 10.3390/cancers13174375.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • Author(s): Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 10(13) Pages: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962.
  • Peer Reviewed / Open Access