2021 Fiscal Year Annual Research Report
肝内胆管癌癌源・癌細胞の可塑性と癌間質微小環境制御による新規治療法の開発
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19K09113
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 重紹 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (20436380)
久保木 知 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (50571410)
中台 英里 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60831500) [Withdrawn]
三島 敬 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70802560)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / Notch / Wnt / p-FAK / 微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓を構成する肝細胞と胆管細胞は、成人においても共通の組織幹細胞・前駆細胞より分化することが知られていたが、近年は終末分化を遂げたと考えられていた細胞のリプログラミングによっても幹細胞様の特徴を有する細胞や別の性質・表現型を有する細胞が誘導しうることが明らかにされつつある。肝細胞と胆管細胞においても両者の可塑性が報告されているが、正常肝細胞と胆管細胞のみならず、成熟肝細胞からの肝内胆管癌細胞といった発癌過程でのリプログラミングや、肝細胞癌細胞と肝内胆管癌細胞の可塑性までも示されるようになった。また、その際キーとなる因子としてNotch2、Wnt、YAP、LGR5、AKTなどが報告されるとともに、周辺の微小環境が肝細胞癌細胞や肝内胆管癌細胞の形質・表現型の決定に重要な役割を果たしていることを示唆する報告もなされている。そこで、最終的には肝内胆管癌細胞あるいはその癌源細胞の性質・表現型を転換・分化させ、肝内胆管癌の発生・形成抑制、悪性度の低下に結び付けることを目的に検討をすすめている。昨年度までは61例の肝内胆管癌臨床検体を用いて、Notch2、Wntシグナル経路を形成する受容体のLGR5、βカテニンの発現を中心に検討し、臨床的なLGR5発現が外科切除後の予後を有意に悪化させること、WntがEMTやstemnessに関係することを見出し、in vitroにおいてはWntシグナルの抑制が細胞分化の方向に誘導し、癌細胞浸潤能の低下につながる、すなわち、肝内胆管癌細胞が、より悪性度の低い細胞へと変化することを示した。今年度は、臨床検体における癌微小環境に着目し、FAK/p-FAKの発現を中心に免疫組織染色にて検討したところ、肝内胆管癌症例95例のうちp-FAK高発現例が60例にみられ、それらは肝内胆管癌の悪性度と関連するとともに、高発現例では予後不良であることが明らかになった。また、外科切除材料を用いてオルガノイド作製にも取り組んでいる。
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