Research to improve accuracy of indocyanine green retention rate as a liver function assessment tool

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09138
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 有田 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20463838)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 國土 貴嗣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40802921)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝機能評価 / ICG不耐症 / OATP1B3 / ICGR15分値

Outline of Annual Research Achievements

肝切除術において、術前の正確な肝機能評価が術後の肝不全を予防する。アジアを中心に、インドシアニングリーン15分停滞率(ICGR15)が術前肝機能評価に用いられおり、国内では肝切除適応の基準とされている。一方で、発生頻度は稀ではあるが、このICGR15分値が実際の肝機能と比較して異常高値を呈するICG不耐症が存在し、この存在はICG15分値の信頼性に関わる。本研究はこのICG不耐症を解明することで、術前の正確な肝機能評価の精度を向上させることを目的としている。
このICG不耐症の原因の一つとして、肝取り込みトランスポーターであるOATP1B3(SLCO1B3)の発現が欠損していることが報告されている、さらに、これらのOATP1B3ではintron5にトランスポゾンを介してストップコドンが発生する遺伝子変異が報告された(Kagawa T, et al. Hepatology 2017;65:1065-1068)。
本研究では、2019年度までに肝切除術前にICGR15分値が40%以上であった10症例のうち、ICG不耐症が疑われる6症例すべてでOATP1B3の発現が欠損していることを確認した。またこれらの症例において、OATP1B3で前述の遺伝子変異がホモで存在することを証明した。
2019年度までに、転移性肝癌に対して肝切除を行った69例に対して前述の遺伝子変異の有無を調べた。このうち5例のOATP1B3で前述の遺伝子変異がヘテロで存在していた。しかし、このヘテロ欠損の5例と遺伝子変異のなかった64例ではICGR15分値に有意差がないことが確認された。OATP1B3のヘテロ欠損はICGR15分値に影響しないことが明らかになった。
2020年度は、ICG不耐症症例や、ヘテロ欠損症例の患者背景を分析し、他の検査値での肝機能の評価との比較を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の研究計画通り、OATP1B3のヘテロ欠損がICGR15値に与える影響を明らかにすることができた。ヘテロ欠損のみではICG15分値が本来の肝機能に比較して高値を示すことはないことが解明された。またそれぞれの頻度が示唆された。
ICG不耐症を疑う症例の頻度が少なく、ICG不耐症を疑う6症例すべてでOATP1B3の完全欠損と、既に報告されている遺伝子変異が確認された。そのため、ICGR15分値に影響を与える可能性があるその他の遺伝子変異に関しては解明が困難な状況である。またヘテロ欠損があってもICG15分値に影響がないことが判明したが、そのほかのトランスポーターによってICG15分値が保たれているのかどうかについての解析はできていない。

Strategy for Future Research Activity

症例数を増やし、ICG不耐症が疑われるにもかかわらず、既に証明したOATP1B3のintron5にストップコドンが発生する遺伝子変異が認められない症例でOATP１B3のシークエンシングを行い、他の遺伝子変異の有無を確認する必要がある。また、肝においてICGのトランスポーターとして報告されているOATP1B1、OATP1B2、NTCPなどにおいてもICG不耐症との関連を調べる。
また、OATP1B3が肝への取り込みに関係していることが知られているICG以外の薬剤（スタチン、ボセンタン、オルメサルタン、エリスロマイシン、ドセタキセル
など）についても研究をすすめる。
どちらも、ICGR15値が異常高値であるにも関わらず、肝切除を行って検体を採取した症例の集積を続ける必要がある。

Causes of Carryover

さらに症例数を増やしてICG不耐症が疑われる症例における、OATP1B3のそのほかの遺伝子変異をシークエンシングで確認する必要があり、研究の物品費を要する。
また現在論文作成中であり、論文作成、学会発表などでの費用も要する。