2021 Fiscal Year Annual Research Report
Trefoil Factorと肝発癌の関連および肝癌新規治療法開発に関する研究
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19K09141
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
江畑 智希 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60362258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 淳平 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00566987)
梛野 正人 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20237564) [Withdrawn]
國料 俊男 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院准教授 (60378023)
横山 幸浩 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (80378091)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 胆管癌 / TFF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでの研究で、Trefoil factor family (TFF)は膵臓においても癌抑制因子として作用していることを突き止めた。一方、TFFと肝発癌との関連についてはこれまでに報告がないが、同様に肝発癌にも関与している可能性がある。本研究の目的は、肝発癌におけるTFFの癌抑制遺伝子としての役割と機序を検討して明らかにすることであり、さらには肝癌およびその他の悪性腫瘍に対する新たな治療戦略を開拓することである。
これまでの研究で、TFF1は肝細胞癌の発生を抑制する作用を有していることが明らかとなった。すなわち、TFF1はin vitroで肝細胞癌細胞の増殖を抑制し、細胞死を誘導することが確認された。また肝細胞癌発癌モデルであるKC(Alb-Cre/LSL-KRAS)マウスのTFF1を欠損させると、肝細胞癌の発生が促進された。TFF1の作用機序としては、Wnt/b-catenin経路を抑制することも明らかとなった。
一方、TFF2は胆管癌の発生を抑制することが明らかとなった。すなわち、TFF2はin vitroで胆管癌細胞の増殖・浸潤を抑え、細胞死を誘導する事が確認された。さらにKCマウスのTFF2を欠損させると、肝門部領域の胆管に胆管前癌病変であるBilIN (Biliary intraepithelial neoplasms)が発生し、また一部では胆管癌が発生した。TFF2の作用機序としては、PTENの活性化を抑制する事も明らかとなった。
これらの結果は、これまで明らかにされてこなかった肝発癌に対する知見を大いに発展させるものである。驚くべきは、同じKRAS変異というoncogeneによる発癌であるにもかかわらず、TFF欠損の種類によっては異なる悪性腫瘍が発生したという事実である。これらの結果は、今後はTFFを用いた新規肝癌治療戦略の開発が期待される。
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