targeting strategy for chemokine signaling in colorectal cancer microenvironment

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09170
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河田 健二 京都大学, 医学研究科, 講師 (90322651)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 骨髄細胞 / 腫瘍微小環境 / 骨髄球 / CCR1 / CXCR2

Outline of Annual Research Achievements

本研究では大腸癌の癌微小環境における癌抑制遺伝子SMAD4と骨髄球の関係に焦点を当てて、とくにケモカイン・シグナルの観点から、1) CCR1+骨髄球をターゲット にしたCCL15-CCR1シグナルについて、2) 腫瘍関連好中球(tumor-associated neutrophil: TAN)の大腸癌組織への集積に関与するCXCL1/8-CXCR2シグナルについて、これらのシグナル阻害が大腸癌に対する新規治療法の開発に結びつくかを明らかにする。
１）については、放射線照射後の骨髄移植マウスモデルにおいては、CCR1ノックアウトマウスの骨髄を移植した場合は、皮下腫瘍モデル(MC38細胞)や肝転移モデル（CMT93細胞）のいずれにおいても腫瘍増大や肝転移が有意に抑制された。また我々が開発した抗CCR1抗体を投与したモデルにおいても、抗CCR1抗体投与群は腫瘍増大や肝転移がコントロール群に比べて有意に抑制されることが確認された。
２）については、ヒト臨床検体を用いた検討の結果から大腸癌におけるSMAD4抑制がケモカインCXCL1, CXCL8の分泌を促進し、その結果としてCXCR2+好中球が集簇することで大腸癌の腫瘍促進に関与していることが確認され、上記の結果を論文として発表した。今後はここから得られた知見をもと に、前臨床試験としてCXCR2 ノックアウトマウスやCXCR2阻害剤をもちいたマウスモデルにて検討し新規治療法としての 開発も進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通りにおおむね実験計画が進んでいる。現在までに得られた実験結果については論文として発表した。

Strategy for Future Research Activity

現在までに行なった解析結果を踏まえ、さらに前臨床試験としてマウスモデルにて検討を進め大腸癌に対する新規治療法としての 開発を進めていく予定である。

Causes of Carryover

(理由）キャンペーン等を活用し消耗品等購入の経費をおさえる事ができたため。
(使用計画)次年度の予算と合わせて有効に使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Loss of SMAD4 promotes colorectal cancer progression by recruiting tumor-associated neutrophils via CXCL1/8-CXCR2 axis (2019)
  • Author(s): 19. Ogawa R, Yamamoto T, Hirai H, Hanada K, Kiyasu Y, Nishikawa G, Mizuno R, Inamoto S, Itatani Y, Sakai Y, Kawada K
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 25 Pages: 2887, 2899
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3684
  • Peer Reviewed