targeting strategy for chemokine signaling in colorectal cancer microenvironment

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09170
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 河田 健二 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90322651)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 骨髄細胞 / 腫瘍微小環境 / 骨髄球 / CCR1 / CXCR2

Outline of Annual Research Achievements

本研究ては大腸癌の癌微小環境における癌抑制遺伝子SMAD4と骨髄球の関係に焦点を当てて、とくにケモカイン・シクナルの観点から、1) CCR1陽性骨髄球をター ケットにしたCCL15-CCR1シグナルについて、2) 腫瘍関連好中球(tumor-associated neutrophil: TAN)の大腸癌組織への集積に関与するCXCL1/8-CXCR2シグナルについて、これらのシグナル阻害が大腸癌に対する新規治療法の開発に結ひつくかを明らかにする。

1)については、放射線照射後の骨髄移植マウスモデルにおいて、CCR1ノックアウトマウスの骨髄を移植した場合は、皮下腫瘍モデル(MC38細胞)や肝転移モデル(CMT93細胞)のいずれにおいても腫瘍増大や肝転移が有意に抑制された。また我々が開発した抗CCR1抗体を投与したモデルにおいても、抗CCR1抗体投与群は腫瘍増大や肝転移がコントロール群に比べて有意に抑制された。

2)については、ヒト臨床検体を用いた検討の結果から大腸癌におけるSMAD4抑制がケモカインCXCL1, CXCL8の分泌を促進し、その結果としてCXCR2陽性好中球が集簇することで大腸癌の腫瘍促進に関与していることが確認された。前臨床試験としてCXCR2ノックアウトマウスの骨髄を移植した場合場合にも、皮下腫瘍モデルや肝転移モデルで腫瘍増大や肝転移が有意に抑制された。