2021 Fiscal Year Final Research Report

The cellular senescence of cancer-associated fibroblast affect the malignant potential in pancreatic cancer

Research Project

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Project/Area Number	19K09171
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research Institution	Osaka International Cancer Institute (2021) Osaka University (2019-2020)
Principal Investigator	Akita Hirofumi 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科副部長 (70528463)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山本拓也国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所免疫老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60752368) 東口公哉大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80804450) 江口英利大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90542118)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	膵癌 / 癌関連線維芽細胞 / 細胞老化 / SASP / 悪性度 / p53 / IL-6
Outline of Final Research Achievements	First, we primary cultured eight human pancreatic stellate cells (hPSCs) and co-cultured them with pancreatic cancer (PC) cell lines and confirmed that differences in hPSCs induce differences in the proliferation of PCC lines. Then, by performing PCR array on these eight CAFs and combining the data with that of co-culture experiments, we found that the expression of various genes related to cellular senescence and SASP such as TP53, CDKN1A/p21, NFKB1, and IL6 in hPSCs correlated with the proliferation of pancreatic cancer cell lines. Based on these results, we focused on the p53 pathway-mediated cellular senescence of CAFs and examined its effect on the proliferation of PCC lines. When CAFs treated with p53 inhibitors were co-cultured with PC cell lines, the concentration of IL-6, also known as the SASP factor, in the co-culture supernatant was significantly lower than when co-cultured with untreated CAFs, and the proliferation of the PC cell lines was also significantly suppressed.
Free Research Field	消化器外科
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究では、膵癌における癌関連線維芽細胞(CAF)が、細胞老化に伴うSASP因子を分泌し、それが膵癌の悪性度に関与していることを見出した。さらに、SASP因子の一つである、p53 pathwayに注目し、p53を阻害することで、CAFからのIL-6分泌が抑制され、その結果膵癌の増殖能が抑制されることを見出した。膵癌におけるがん間質の関与は非常に重要とされており、そのメカニズムの一つに細胞老化に伴うSASPが関与していることを見出し、さらにそれを抑制することで癌の悪性度を抑制できるという本研究は、がん間質をtargetにした治療につながる可能性があり、有意義な研究であると思われる。