2019 Fiscal Year Research-status Report
膵癌特異的ゲノム変異のliquid biopsyによる超早期術後再発診断法の開発
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19K09179
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今村 将史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404608)
永山 稔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40398326)
山口 洋志 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80457704)
竹政 伊知朗 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50379252)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 膵癌 / circulating tumor DNA / リキッドバイオプシー / モニタリング / actionable mutation |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌患者における血漿中circulating tumor DNA （以下ctDNA）をモニタリングすることにより、術後再発または化学療法不応の早期診断と同時に、治療につながるactionable mutation (AM)を特定できる可能性が期待される。そこで、膵癌患者におけるctDNA変異の検出率および治療介入による変化を観察しバイオマーカーとしての有用性を探索した。
対象と方法は、2019年5月より膵癌と診断され、研究参加の同意が得られた40例。NGSとOncomine PanCancer遺伝子パネルにより52遺伝子の変異を解析した。 検体採取は治療介入前および介入後2～4週毎とし、手術または化学療法にともなうctDNAをモニタリングした。 治療可能性のあるAMは、OncoKB分類(https://www.oncokb.org/levels)の変異Level 1-4に従い定義した。
現時点での結果は以下の通りである。治療介入前検体でのctDNA変異を、40症例中31症例（77.5％）に検出した。変異が検出された17遺伝子は、TP53 74.2％(23/31例)、KRAS 48.4％(15/31例)、およびSMAD4 13.0％(4/31例)、などが含まれた。MAF(mutant allele frequency)の減少が治療後症例の64％（18/28例）で観察され、CA19-9値の減少は50％（14/28例）にとどまっていた。 全検体の38％において治療につながる可能性のあるactionable mutation(OncoKB levels 1-3B+R1)が観察された。
血漿中ctDNAをモニタリングすることは，新規バイオマーカーとなり得る可能性が示唆されている．今後も症例集積・解析を続けバイオマーカーの可能性を検討し、解析結果と展望について報告したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「Liquid biopsy によるActionable gene mutation 検索」として札幌医科大学附属病院臨床研究審査委員会に承認され(2019/4/26)、症例登録を開始した。2020/3/24現在、139例(うち、膵癌81例)を登録し、末梢血625検体採取した。これらは当院臨床検査科において血漿が分離され、がん研究会がんプレシジョン医療研究センターに送付され、解析に供された。625検体中の130検体が解析された。
膵癌患者の治療内容は、化学療法29例、放射線化学療法1例、BSC1例、手術先行治療20例、術前化学療法30例(うち切除18例、待機4例、不応により非切除・化学療法8例)となっている。
以上の様に、症例は平均12例/月、55サンプル/月が登録され、集積は十分であるが、観察期間(平均的5.5ヶ月)内の腫瘍に関連したイベント(再発1、死亡0、化学療法不応4)発生は現時点で低率であることから、症例集積と合わせて腫瘍学的経過観察を継続する。
一方、検出されたactionable変異のうち、坑腫瘍治療の新たな標的となりうる新規標的については、正常膵管上皮培養系を用いた細胞実験により検証を継続中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
登録症例のさらなる集積を要する。その理由は、切除症例が38例と未だ少数にとどまっていることがあげられる。膵癌は、診断時に大多数が手術対象とならない進行状態で発見されることから、非切除症例の全身化学療法や放射線化学療法の治療経過とリキッドバイオプシーによる治療効果のモニタリングも有用な可能性がある。
本研究では、根治切除後の再発を超早期に診断することを目的としており、切除症例の増加w機とした新いい症例のリクルートは必須である他、切除後の経過観察中の血液検体採取が良好なコンプライアンスにより実施されなければならない。
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| Causes of Carryover |
本年度に予定していた計画のうち、以下が未実施となっており次年度への持ち越し課題となる。1. 未解析サンプル分、2. 細胞実験の本格実施、3. 病変組織を用いた免疫組織科学的検討、である。
とくに、Actionable変異の機能解析からゲノム創薬への橋渡しに関して本年は、パイロット実験にとどまっているが、次年度以降で支出を要する。
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[Journal Article] Tricellular tight junction protein LSR/angulin-1 contributes to the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer cell line.2020
Author(s)
Kyuno T, Kyuno D, Kohno T, Konno T, Kikuchi S, Arimoto C, Yamaguchi H, Imamura M, Kimura Y, Kondoh M, Takemasa I, Kojima T.
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Journal Title
Histochem Cell Biol
Volume: 17
Pages: 5-16
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase II study of neoadjuvant treatment of sequential S-1-based concurrent chemoradiotherapy followed by systemic chemotherapy with gemcitabine for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma (HOPS-BR 01).2019
Author(s)
Hayashi T, Nakamura T, Kimura Y, Yoshida M, Someya M, Kawakami H, Sakuhara Y, Katoh N, Takahashi K, Ambo Y, Miura K, Motoya M, Tanaka E, Murakawa K, Yamabuki T, Yamazaki H, Katanuma A4 Hirano S; Hokkaido Pancreatic Study Group (HOPS).
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Journal Title
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
Volume: 105
Pages: 606-617
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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