2019 Fiscal Year Research-status Report
Understanding of the genomic evolution and cancer microenvironment to identify a susceptible marker to immune therapy for IHCC.
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19K09220
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
江口 英利 九州大学, 大学病院, 特別教員 (90527756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / 腫瘍免疫応答 / 数理学的統合解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝内胆管癌における腫瘍免疫応答寛容を誘導する代謝産物及び遺伝子群を明らかにするため、肝内胆管癌切除症例10例に対して、各切除組織の癌部より3-9ヶ所、非癌部より1ヶ所の合計74検体を採取し、それぞれの検体に対してWhole Exome Sequence（①遺伝子変異解析、②Spectrum解析、③コピー数解析）、RNA sequence（①遺伝子発現解析、②fusion geneの解析）、プロテオーム解析、代謝産物の測定によるメタボローム解析による数理学的統合解析を行った。
遺伝子変異解析の結果よりゲノム変異進化系統樹を作成した。各症例で共通の遺伝子変異は認めず、driver遺伝子は症例間でそれぞれ異なっており、樹形図の形状も症例間での違いが大きかった。つまり肝内胆管癌は癌腫共通の強力なdriver遺伝子は存在せず、各症例間において多様性が大きかった。 肝内胆管がんの多領域採取検体の各々における突然変異数(TMB)とTcell-inflamed gene expression profile (GEP)を算出し(Science 362, 197, 2018)、個々の検体におけるinflamed cancer のレベルをGEP/TMB評価のうえICI感受性を予測し、本研究では進化系統樹から多様性のレベルを評価しており感受性に及ぼす影響について検討する計画だが、現時点で特定の免疫関連遺伝子ゲノム変異に関しては明らかではなかった。
他方、発現遺伝子プロファイルについても同様に解析を実施したところ、臨床的に意義のあった経路はCytokine-cytokine receptor interaction 9、Natural killer cell mediated cytotoxicity、Chemokine signaling pathwayにおいてこれらの低下が有意に予後と相関した。また、具体的には予後に影響を与える免疫関連遺伝子として、PRF1, GZMBそしてIFNGが有意差をもち、無再発症例検体において有意に過剰発現をきたしていた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、肝内胆管癌において腫瘍免疫応答寛容を誘導する遺伝子群及び代謝産物を明らかにすることである。これまでのところ、腫瘍免疫応答関連ゲノム変異については、特に有意差を認めなかったが、発現プロファイルについては、440種類の免疫関連細胞関連分子の胆管癌症例における発現プロファイルを解析した。その結果、上述のごとく統計学的に有意差をもち、予後と相関する遺伝子セットを同定した(発現変動遺伝子をDAVID解析にかけた。但しP valueはつくがq valueがつかない)。この様に、これまでの計画通りに進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝内胆管癌における発現蛋白および代謝産物の解析を進め、免疫関連蛋白との関連を解析しており、これらによって発見された免疫関連代謝産物と免疫関連遺伝子群との関係性を解析することにより、ゲノム/RNA/代謝産物で共通するaxisを同定する。また同定されたaxisに対して、public data baseでの検証及び機能解析を行うことにより、肝内胆管癌における免疫応答寛容の機序を明らかにし、免疫応答寛容を抑制する治療法の開発を行う。
さらに、今後は、乳酸やアルギニンなどの代謝産物の蓄積が免疫担当細胞の活性を抑制し、抗腫瘍免疫機能低下が報告されており、免疫関連遺伝子群との関係性に関しては統合的な解析を行うことで重要な意義が明らかになる。今年度は発現蛋白および代謝産物も遺伝子と同一のマルチサンプリングによる解析を行っており、今後、ゲノム・発現遺伝子との統合解析を実施し、肝内胆管癌の進展を抑制する腫瘍免疫応答機構を賦活化したい。
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| Causes of Carryover |
次年度の実験消耗品に使用予定。
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[Journal Article] GTF2IRD1 on chromosome 7 is a novel oncogene regulating the tumor-suppressor gene TGFβR2 in colorectal cancer.2020
Author(s)
Nambara S, Masuda T, Kobayashi Y, Sato K, Tobo T, Koike K, Noda M, Ogawa Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111(2)
Pages: 343-355
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Novel oncogene 5MP1 reprograms c-Myc translation initiation to drive malignant phenotypes in colorectal cancer.2019
Author(s)
Sato K, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Gillaspie S, Niida A, Thornton M, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Asano K, Mimori K.
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Journal Title
EBioMedicine.
Volume: 44
Pages: 387-402
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient.2019
Author(s)
Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
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Journal Title
Surg Today.
Volume: 49(9)
Pages: 738-747
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Oncogenic splicing abnormalities induced by DEAD-Box Helicase 56 amplification in colorectal cancer.2019
Author(s)
Kouyama Y, Masuda T, Fujii A, Ogawa Y, Sato K, Tobo T, Wakiyama H, Yoshikawa Y, Noda M, Tsuruda Y, Kuroda Y, Eguchi H, Ishida F, Kudo SE, Mimori K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 110(10)
Pages: 3132-3144
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Clinical significance of GET4 expression in colorectal cancer.2019
Author(s)
Kensuke Koike, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Yushi Motomura, Junuchi Takahashi, Dai Shimizu, Shotaro Kuramitsu, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yousuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Takashi Nakagawa, Koshi Mimori.
Organizer
AACR Annual Meeting 2019
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[Presentation] Clinical significance of Fanconi anemia complementation group E (FANCE) DNA repair-related gene expression in hepatocellular carcinoma2019
Author(s)
Junichi Takahashi, Takaaki Masuda, Yosuke Kuroda, Akihiro Kitagawa, Yushi Motomura, Kensuke Koike, Dai Shimizu, Shotaro Kuramitsu,Atsushi Fujii, Miwa Noda, Kuniaki Sato, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Hidetoshi Eguchi, Keishi Sugimachi, Masaki Mori, Koshi Mimori.
Organizer
AACR Annual Meeting 2019
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[Presentation] Clinical significance of eif5 mimic protein 1 in pancreatic cancer.2019
Author(s)
Yushi Motomura, Takaaki Masuda, Kuniaki Sato, Atsushi Fujii, Akihiro Kitagawa, Hiroaki Wakiyama, Kensuke Koike, Junichi Takahashi, Dai Shimizu, Shitaro Kuramitsu, Miwa Noda, Yusuke Tsuruda, Hajime Otsu, Yosuke Kuroda, Hidetoshi Eguchi, Katsumi Sakamoto, Msakazu Hirakawa, Hiroshi Honda, Koshi Mimori.
Organizer
AACR Annual Meeting 2019
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