肺癌EGFR compound mutationにおけるアレル特異性と薬剤感受性

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09296
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 横井 左奈 千葉県がんセンター(研究所), 遺伝子診断部, 部長 (30372452)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯笹 俊彦 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, 病院長 (10272303) ; 岩田 剛和 千葉県がんセンター(研究所), 呼吸器外科, 部長 (30586681)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肺癌 / EGFR

Outline of Annual Research Achievements

EGFR遺伝子は、エクソン19の欠失型変異やエクソン21のL858R変異が生じると活性化型となる。EGFR活性化型変異陽性肺がんはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に感受性を示す。しかしTKI治療後約1年で再発する症例が多く、治療抵抗性機構としてEGFR遺伝子に新たにT790M変異が加わることが知られている。このようなEGFR遺伝子の複合型変異は、活性化型変異にTKI治療による耐性変異が付加して生じると考えられてきた。しかし我々は、EGFRの複合変異にはさまざまな変異の組み合わせがあり、TKI治療歴のない症例にも認められることを発見した。
本研究では、TKI治療歴のない肺腺がんに生じたEGFR複合変異に着目し、変異のアレル特異性とTKI感受性の関係およびがん化への寄与を明らかにすることを目的とする。
本研究の成果として、肺がん臨床検体1544検体のEGFR遺伝子の配列決定により、EGFRの複合変異を有する症例を同定した。これらのうち、最も頻度が高いEGFR複合変異は、エクソン21レアバリアントと同一エクソン内のL858Rがcis位に配置する組み合わせであった。驚くべきことに、ほとんどの症例でレアバリアントは生殖細胞系列由来であり、L858Rは体細胞由来からなる複合変異であった。この複合変異を有する症例には、若年発症例や、2個以上の原発性腫瘍に罹患している多発肺がん、もしくは重複がんが多いことから、このレアバリアントは肺がん易罹患性に関わると考えられる。そこで、この複合変異を有する各症例につき、TKI治療歴とその最良総合効果判定、予後の追跡調査を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究計画の通り、EGFR複合変異症例の検討を進めた結果、当初の計画では予想していなかった重要な結果が得られ、肺癌の発癌機構に迫ることができた。一方、ここ数年来の新型コロナウイルス感染拡大により、本研究に参加されている肺癌患者さんが、自らが感染したり、感染予防のために通院を控えたりすることが多く、予後の追跡調査には想定した以上の時間がかかったため。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画の予想を上回る重要な結果が得られ、追跡調査も完了した。今年度は、本研究のこれまでの成果を論文にまとめ投稿する予定である。

Causes of Carryover

ここ数年来の新型コロナウイルス感染拡大により、本研究に参加されている肺癌患者さんが、自らが感染したり、感染予防のために通院を控えたりすることが多く、本研究課題のTKI治療歴と予後の追跡調査には想定した以上の時間がかかったため、次年度使用額が生じた。来年度は、これまでの成果を論文として報告する計画である。