2021 Fiscal Year Research-status Report
Novel immunotherapy targeting to Neo-antigen specific T cell for lung cancer
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19K09310
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
鈴木 弘行 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30322340)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん免疫 / 細胞治療 / Neo-antigen |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌に対して免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が広く使用されるようになったが，課題も多い．なかでもICIの効果が限定的であることはよく知られるようになり，さらなる改善の余地がある．我々はこれまで腫瘍抗原特異的T細胞療法との併用に着目し検討を進めてきた．さらに本研究費の支援のもと本治療法の理論的根拠の確立と，臨床応用を目指した検討を行っている．これまでの解析で腫瘍特異的と考えられるCD39陽性／CD62L陰性T細胞は末梢血中と比較して腫瘍局所に多く存在することを明らかにした．また，すでに報告してきた通常のリンパ節装置で確認されるHigh Endothelial Venuleを内包するTertiary Lymphoid Structure（TLS）の詳細な検討により，今年度新たにTLS内に存在する細胞のサブセットの違い，特にPD-1陽性細胞の有無がICIの治療効果に強く関連することを確認し報告した．また，腫瘍局所のTLSの存在が末梢血のリンパ球分画に影響を与えるか否かの解析も開始しており，CyTOF解析により末梢血中のCD9陽性細胞およびHLA-DR陽性細胞の減少が腫瘍局所のTLSの存在と強く関連することを明らかにした．本研究結果は末梢血を用いた腫瘍局所の微小環境の推測に有用となるもので，新規バイオマーカーとなる可能性がある．加えて，外科手術検体を用いて腫瘍局所と末梢血中に存在するCD8T細胞のT細胞レセプターのレパトア解析を追加した結果，腫瘍内に多く存在するT細胞クローンが末梢血中にも多く存在する症例と全く存在しない症例が存在することを確認した．以上，本年度に新たに得られた結果から腫瘍の微小環境と末梢血中のリンパ球の解析によってICIの治療効果予測に繋がる新規バイオマーカーの抽出同定のみならず，今後の新たな免疫治療の開発にも寄与するものと考えられた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに確認しているCD39陽性／CD62L陰性T細胞が腫瘍局所に多く存在するという結果をふまえ腫瘍の微小環境をより詳細に解析したところ，腫瘍の局所にTertiary Lymphoid Structure（TLS）と呼ばれるリンパ節様構造の存在を明らかにした．TLSは肺癌のみならず他癌腫でもその存在が報告されているが，その機能については十分解明されていない．我々はTLS内に存在するリンパ球サブセットの違いが宿主のがんに対する免疫反応を規定し，ICI治療の効果予測に繋がる可能性を今年度新たに確認することができた．また腫瘍特異的リンパ球を用いた治療の開発において理解しておくべきポイントとして実際のがん患者における腫瘍特異的リンパ球の体内動態の解明が必要と考えており，今年度は新たに外科治療を行った症例を対象として腫瘍内と末梢血中のT細胞レパトア解析を開始した．Preliminaryな結果ではあるが，腫瘍内で高頻度に存在し，腫瘍を認識する可能性が高いTCRを有するT細胞クローンが末梢血にも確認できる症例と，末梢血には全く存在せず腫瘍内にのみ存在する症例が混在することが明らかになった．また術後の経時的な経過を確認すると術前から見られたクローンが術後も一定程度存在する症例があることが確認できた．これらの結果はT細胞治療を行ううえで患者選別に有用となる可能性がある．さらにこれらの結果は今後肺癌において保険適応となるであろう術後ICIを用いた補助薬物療法の有効性を確認する理論的根拠を与えるものであり，本研究によって得られた想定外の副次的かつ重要な結果と考えられた．上記を結果を考慮し，研究の進捗として若干当初の想定とは方向性が異なってきた部分はあるものの概ね順調と考えている．
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| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍特異的リンパ球を用いた新たな免疫療法の開発を目的として本研究を進めてきた．その過程で，免疫療法における新しい評価システムの開発及び腫瘍の微小環境の詳細な理解が必要かつ重要であることを認識し，この視点で検討を行ってきた．新たな評価システムとして，個々の非小細胞肺癌患者の手術検体から腫瘍細胞とTILを採取し，ICIと共培養するシステムを確立した．このTIL共培養システム（TIL-ICI Co-culture System: TICS）を用いることで，各種バイオマーカーの有用性や，治療効果予測を実臨床に近い視点で解析が可能となった． これは我々が進めるCD39陽性T細胞を用いた細胞治療の有用性の確認を容易にするものと考えている．腫瘍の微小環境の詳細な理解のため，先述したTLSの詳細な解析を進め，CyTOF解析によって得られた結果を踏まえてCD9/HLA-DR陽性細胞の挙動と機能について腫瘍の局所と末梢を含めて解析を進めている．また本年度新たにTCRレパトア解析を加えており，全く想定していなかった周術期のT細胞クローンの体内動態の理解に繋がる結果を得た．今後はICIを用いた症例でのTCRレパトア解析を加え，さらにTLSを標的とした治療法の開発を進めたいと考えている．具体的にはTLSの構築に必須と考えられるFollicular helper T細胞の誘導と抗VEGF阻害による手法を想定しており，全く新しいコンセプトに基づく治療法となる可能性がある．これまでの研究結果は，新規治療法の開発のみならず腫瘍免疫における新たな知見を提供することに繋がるものと考えている．
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| Causes of Carryover |
効率のよい執行に努めたことにより、わずかに残金が生じた。
残金は、次年度の研究の充実のために有効に活用する。
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