2019 Fiscal Year Research-status Report
線維芽細胞を標的とする肺線維症・間質性肺炎および肺癌の新たな治療戦略の探索
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19K09314
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| Research Institution | Osaka International Cancer Institute |
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Principal Investigator |
木村 亨 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 呼吸器外科医長 (90580796)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
舟木 壮一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50464251)
新谷 康 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90572983)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 間質性肺炎合併肺癌 / 肺線維症 / 癌関連線維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺線維症・間質性肺炎は診断後の平均生存期間が2.5～5年間という予後不良な難治性・進行性の疾患で、有効な治療法がないのが現状である。また、経過中に感冒などを契機として急激に病状が進行する急性増悪を来した場合、その平均生存期間は2ヶ月以内とされる。さらに、これらの疾患に高率に合併する肺癌もまた、日本における癌死亡の第1位を占める予後不良な疾患である。間質性肺炎を合併した肺癌の手術療法については、急性増悪を含む合併症の頻度が高く、また術後再発のリスクが高いことも知られており、肺癌の重要な予後不良因子の一つである。術後に発症する間質性肺炎の急性増悪は、胸部外科領域の術後合併症の中でも、特に致死率が高く、日本呼吸外科学会学術委員会にて臨床的側面からの調査・解析結果が報告され、注目されている。
肺線維症や間質性肺炎は、肺間質と呼ばれる肺胞隔壁を炎症・線維化病変の場とする疾患で、その病態において線維芽細胞は、増殖因子や炎症性サイトカイン、細胞外基質を産生し、炎症・線維化の進行に重要な役割を果たすとされている。また、癌組織は癌細胞と癌間質とから成り、癌間質は、線維芽細胞、血管内皮細胞、マクロファージやリンパ球などの炎症細胞から構成される。申請者はこれまで、活性化した線維芽細胞に発現するFibroblast Activation Protein (FAP) に注目して、肺線維症モデルマウス等を用いた基礎研究を進めてきた。
申請者らは、線維化過程にある肺組織と癌組織の間の表現型の相違に、組織中のFAP陽性線維芽細胞の動向が関与すると考え、臨床検体における肺組織および癌組織中のFAP陽性細胞と臨床所見・予後との相関を明らかにすることを目的として本研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当センターにおける間質性肺炎合併肺癌切除症例を、当科肺癌手術症例データベースから約100例を集積した。これらの症例について、詳細な臨床データを収集、解析を行った。まず、術前CT画像と切除検体組織像の比較検討を行い、腫瘍の背景となる肺の炎症・線維化巣の有無により、肺癌の組織型が異なることを明らかにし、炎症や線維化巣を背景とする肺癌組織では、病理学的な胸膜浸潤、リンパ管・血管浸潤が多い傾向を認めた。再発まで中央値9.7カ月と他の肺癌症例に比して短く、また13%の症例で間質性肺炎を背景とした肺に新規病変を認めた。間質性肺炎を合併していることは、再発や新規病変発生の際の治療方針にも影響を与えており、術後再発や第2癌による予後不良例が多いことを確認した。さらに、間質性肺炎合併肺癌術後では肺機能の影響から縮小手術の選択を余儀なくされることが少なくないが、縮小手術例において予後不良で、その理由として肺疾患より腫瘍学的な影響が大きいことが判った。術後経過フォロー中、画像でのIP悪化傾向を48％に認め、非癌死も約10%に認めたことから、呼吸状態の悪化が予後に影響する症例も散見した。
現在、これらの症例について、切除検体から肺癌原発巣と背景肺の詳細な病理学的検討を行い、間質性肺炎や癌の悪性度の評価を行うとともに、FAPおよびαSMAによる免疫染色を進め、これらのデータ収集を概ね完了している。
さらに、当センター研究所の協力を得て、肺癌肺切除検体における前向きの余剰検体収集と各種解析を開始した。また、米国ペンシルバニア大学の協力のもと、FAPを標的としたChimeric Antigen Receptor (CAR)-T細胞についての研究体制を整えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに実施してきた、間質性肺炎合併肺癌症例の肺癌および背景肺組織の免疫染色結果を、すでに集積を終えている膨大な臨床データと共に解析し、FAP陽性線維芽細胞の有無や局在と、腫瘍の悪性度や間質性肺炎の経時的変化について解析する予定である。さらに、FAPやαSMAを中心とした線維芽細胞のマーカーと共に、癌細胞における上皮-間葉系移行 (Endothelial-Mesenchymal Transition; EMT) との関連、免疫治療の主なターゲットとなっているPD-1/PD-L1の発現との関連について、多重蛍光染色を用いて検討を行う予定である。
臨床検体の免疫染色を用いた評価と臨床データとの解析を進めながら、FAP陽性線維芽細胞を標的とするCAR-T細胞を用いた基礎医学研究を並行して進める予定である。
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| Causes of Carryover |
初年度に進めた研究内容として、臨床データの収集と解析が主体であり、年度後半から免疫染色等を順次開始したことから、各種実験試薬の購入・使用量が抑えられた。次年度は、「今後の研究の推進方策」に記載の通り、さらなる免疫染色の継続に加えて、動物由来の細胞や各種遺伝子組み換え実験等を開始することから、相当額の費用を要するものと予想される。
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Research Products
(3 results)
