2020 Fiscal Year Research-status Report
骨粗鬆症性疼痛に対する鎮痛薬の骨リモデリングへの影響とその分子メカニズムの解明
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19K09370
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
飯田 宏樹 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30159561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 修 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90225417)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨粗鬆性腰痛 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / リモデリング / RANKL / osteoprotegerin / 骨代謝調節因子 / 細胞内情報伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
．研究実績の概要
骨粗鬆症に伴う疼痛の発症機序として、骨粗鬆症自体による疼痛が存在することが解明されてきており、骨粗鬆症による骨粗鬆性腰痛の概念が提唱されている。骨芽細胞はosteoprotegerin (OPG)を分泌し、receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-RANKの結合を阻害することで破骨細胞の活性化を抑制している。OPGは，破骨細胞の分化を阻害し骨吸収を抑制する。このバランスが崩れると、疼痛発生の原因となることがわかってきた。
骨代謝が関与している痛みの病態に対して、代表的な鎮痛薬が使用される際に、骨代謝そのものに与える影響の観点から安全で有効な使用法を探求することを目的とした。鎮痛薬による前処置の後、OPG産生を増強するプロスタグランジン類やBMP-4、bFGF等の骨代謝調節因子で刺激し、鎮痛薬の骨芽細胞に対する作用を検討する。各種鎮痛薬の個々の影響を明確にすることによって、骨粗鬆症に伴う痛みや骨転移の痛みの治療において、より適切な鎮痛薬の選択が可能になる。
先ずは、骨芽細胞様MC3TC-E1細胞、ヒト骨芽細胞および初代培養系骨芽細胞を用いて、細胞を鎮痛薬で刺激し、OPGの産生・分泌を測定することで鎮痛薬と骨代謝の関係性を検討する。また、分子機序の詳細を明らかにするために、各骨代謝調節因子が誘導するp38 MAP kinaseのリン酸化、SAPK/JNKのリン酸化、p44/p42 MAP kinaseのリン酸化、さらにMEK1/2や Raf-1のリン酸化等細胞内情報伝達分子に与える影響を検討する。骨芽細胞における細胞増殖因子・サイトカインの合成・分泌や細胞周期調節因子などがどのように変化するかについて、タンパク質レベルで検討し、細胞内情報伝達機構との関連において各種鎮痛薬の作用を解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
OPGは破骨細胞の分化を抑制する働きがある。PGF2αは骨芽細胞のOPG遊離を促進することがわかっているが、この機構において各種鎮痛薬がどのような影響を与えるか検討した。トラマドールとモルヒネはPGF2αによるSAPK/JNK、p38 MAP kinaseの活性化を増強したが、Rho kinase, p44/p42 MAP kinaseの活性化に影響しなかった。以上より、トラマドールはオピオイド受容体を介してSAPK/JNK, p38 MAP kinaseを活性化し、PGF2αによるOPG合成を促進していることがわかった。
次に、アセトアミノフェンに関する検討を行った。PGF2α、PGE2は骨芽細胞においてp38 MAP kinase, SAPK/JNK, p44/p42 MAP kinaseの活性化を介してOPG遊離を増強するが、アセトアミノフェンはこの増強作用を抑制した。PGF2α、PGE2によるSAPK/JNKの活性化を抑制し、p38 MAP kinase, p44/p42 MAP kinaseの活性化に影響を与えなかった。アセトアミノフェンはPGF2α、PGE2によるOPG遊離を、SAPK／JNKを介して抑制していることがわかった。
さらに、BMP-4は骨芽細胞においてS6 kinase, SMAD1/5/8の活性化を介してOPG遊離を増強させる。この機構におけるデュロキセチンの影響を検討した。デュロキセチンで前処置後にBMP-4でMC3T3-E1細胞を刺激するとOPG遊離が抑制された。BMP-4によるSMAD1/5/8の活性化を抑制し、S6 kinaseの活性化には影響を与えなかった。以上よりデュロキセチンはBMP-4によるOPG遊離をSMAD1/5/8を介して抑制していることがわかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨芽細胞内においてBMPがオステオカルシンの合成を上昇させることがわかっている。また、PGD2がPGF2α・PGE2と同様にOPG合成を上昇させることもわかっている。これに対してトラマドール・プレガバリン・ミロガバリンがどのような影響を及ぼすか検討する予定である。
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[Journal Article] HSP90 inhibitors strengthen extracellular ATP-stimulated synthesis of interleukin-6 in osteoblasts: Amplification of p38 MAP kinase2021
Author(s)
Hioki T, Tokuda H, Nakashima D, Fujita K, Kawabata T, Sakai G, Kim W, Tachi J, Tanabe K, Matsushima-Nishiwaki R, Otsuka T, Iida H, Kozawa O
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Journal Title
Cell Biochem Funct
Volume: 39
Pages: 88-97
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Olive polyphenol reduces the collagen-elicited release of phosphorylated HSP27 from human platelets2020
Author(s)
Mizutani D, Onuma T, Tanabe K, Kojima A, Uematsu K, Nakashima D, Doi T, Enomoto Y, Mastushima-Nishiwaki R, Tokuda H, Ogira S, Iida H, Kozawa O, Iwama T
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Journal Title
Biosci Biotechnol Biochem
Volume: 84
Pages: 536-543
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cigarette Smoking Cessation Temporarily Enhances the Release of Phosphorylated-HSP27 from Human Platelets2020
Author(s)
Onuma T, Iida M, Kito Y, Tanabe K, Kojima A, Nagase K, Uematsu K, Enomoto Y, Doi T, Tokuda H, Ogura S, Iwama T, Kozawa O, Iida H
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Journal Title
Intern Med
Volume: 59
Pages: 1841-1847
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Tramadol enhances PGF 2α-stimulated osteoprotegerin synthesis in osteoblasts2020
Author(s)
Kim W, Tanabe K, Kuroyanagi G, Matsushima-Nishiwaki R, Fujita K, Kawabata T, Sakai G, Tachi J, Hioki T, Nakashima D, Yamaguchi S, Otsuka T, Tokuda H, Kozawa O, Iida H
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Journal Title
Heliyon
Volume: 24
Pages: e04779
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synergistic effect of collagen and CXCL12 in the low doses on human platelet activation2020
Author(s)
Nakashima D, Onuma T, Tanabe K, Kito Y, Uematsu K, Mizutani D, Enomoto Y, Tsujimoto M, Doi T, Matsushima-Nishiwaki R, Tokuda H, Ogura S, Iwama T, Kozawa O, Iida H.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 15
Pages: e241139
DOI
Peer Reviewed
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