2019 Fiscal Year Research-status Report

ドラッグ・リポジショニングを応用した急性呼吸窮迫症候群に対する薬物療法の開発

Research Project

Project/Area Number	19K09381
Research Institution	Okayama Prefectural University
Principal Investigator	高橋徹岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (40252952)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	森松博史岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30379797) 清水裕子岡山大学, 医学部, 客員研究員 (80423284) 荻野哲也岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (90252949)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	出血性ショック / 蘇生後急性肺傷害 / 炎症 / ドラッグ‐リポジショニング / Dexmedetomidine / 抗炎症作用
Outline of Annual Research Achievements	【背景】急性呼吸窮迫症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS)に対しては肺保護換気などの保存的療法は存在するが、過剰な炎症反応そのものを抑制する薬物療法は未だ確立されていない。一方、医療費抑制の観点から、既存薬より新薬効を見つけて実用化をめざす「ドラッグ‐リポジショニング」という研究手法が見直されている。Dexmedetomidine （DEX）は中枢性α2受容体刺激作用を介する鎮静薬として集中治療領域で用いられているが、近年、Dexは抗炎症効果も有することが報告された。そこで、本研究では、ラット出血性ショック蘇生(hemorrhagic shock and resuscitation: HSR)後ARDSモデルを用いてDEXの蘇生後投与が肺傷害に及ぼす影響を検討した。【方法】出血性ショックは、雄性SDラットの大腿静脈より脱血し平均血圧30mmHgにて60分間維持した。その後返血開始と同時にvehicleあるいはDEX 5μg/kg/hを尾静脈より投与し、ショック前の血圧を60分保ち出血性ショック蘇生モデルを作成した。【結果】HSR/vehicle群とHSR/DEX群において、脱血量や手技中の血圧に差はなかった。肺水腫の指標である肺wet/dry ratioはHSR/vehicle群に比べてHSR/DEX群で有意に低かった。また、Lung injury scoreを用いた肺組織評価でもDEX投与は蘇生後肺傷害を有意に軽減した。さらに、炎症性サイトカインTNF-α mRNAとiNOS mRNAの肺での発現量はvehicle群に比べてDEX群で有意に小さかった。【結論】DEXの蘇生後投与が抗炎症効果を介して出血性ショック蘇生後肺傷害を軽減することが明らかとなった。DEXはARDSの抗炎症薬として応用できる可能性が考えられた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 鎮静薬：Dexmedetomidine(DEX)の蘇生後投与がラット出血性ショック蘇生後肺傷害を抗炎症作用を介して改善したという結果は、既存薬の本来とは異なる新たな薬効を見出す（ドラッグ‐リポジショニング）という当初の目的は達することができたと考えている。しかし、DEXの抗炎症効果のメカニズムを明らかにできていないことから、やや研究計画が遅れていると判断した。
Strategy for Future Research Activity	出血性ショック蘇生(hemorrhagic shock and resuscitation: HSR)後肺傷害の病態には、炎症による酸化ストレスが引き起こす肺上皮細胞のアポトーシスが大きな役割を果たしている。そこで、HSR/vehicle群ではアポトーシスの指標である活性化カスパーゼ3の発現の上昇とTUNEL染色陽性細胞数の増加が認められるが、HSR/DEX群では両指標が著明に減少することを示す。以上より、DEXの抗炎症作用を介する肺傷害軽減作用には抗アポトーシス効果も関与することを示す。
Causes of Carryover	研究の進捗状況・今後の研究の推進方策の記載箇所でも述べたように、当初、令和元年度はDexmedetomidine(DEX)の抗炎症作用のメカニズムも検討する予定であった。しかし、動物モデルの作成に手間取ったため、アポトーシスに対する効果を検討する段階にいたらず、アポトーシスを測定するための試薬を購入しなかった。また、令和元年度の成果を国際学会で発表する予定であったが、新型コロナウイルス感染症の影響で海外出張を取り止めた。この二つの理由により、次年度使用額が生じた。令和2年度はDEXがアポトーシスに及ぼす効果の検討と国際学会発表の海外渡航費に繰り越した費用を使用したい。