SERCA2aを標的にした新規心不全治療薬による敗血症性左室拡張機能の制御

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09397
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 石崎 秦令 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60368941)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉富 修 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (30380926) ; 関野 元裕 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40380927)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: SERCA2a / ホスホランバン / 敗血症性心筋症 / 拡張障害 / リアノジン受容体

Outline of Annual Research Achievements

豚敗血症生体モデルを用いて、３つの薬物（Compound A、Resveratrol、Istaroxime）が、SERCA2a及びホスホランバンを介して敗血症心筋の収縮能・拡張能に与える影響について検討する予定である。更にSERCA2aと同じく心筋小胞体膜状にあるリアノジン受容体作動薬についても検討する予定である。これらの薬物は重症敗血症における拡張能改善やβ受容体刺激による頻脈をきたさずに強心作用を得ることが期待できる薬物である。これら作用機序が異なる3つの薬剤の相互作用についても検討する。更に敗血症心筋におけるSERCA2aの酸化についても評価し、敗血症性心筋症の発生機序についても解明する。またこれらの薬物は心筋内Ca2+ハンドリングに影響を与えることで強心作用・拡張能改善をもたらすことが考えられるため、心筋内Ca2+動態の測定も行う予定である。
現在の所、豚敗血症モデルを用いて敗血症性心筋症モデルを作成している段階である。今まで我々が使用してきた豚敗血症性モデルから敗血症性心筋症モデルを確立するのにやや難渋している状況である。LPSを投与して心筋症モデルを確立するのには投与量の調節が必要なようであることが今までに豚生体モデルから判明した。
下記のプロトコールは以前から確立したものであるため、投与量の調整さえ、上手くいけば軌道に乗ると考えている。
①ブタの敗血症モデルをα-クロラロース・フェンタニルで麻酔後、気管切開を行い、人工呼吸器を装着する。内頚動脈より左心室腔内へP-Vカテーテルを大腿静脈より下大静脈内へocclusionカテーテルをそれぞれ留置する。血行動態安定後、LPS持続静注を6時間行い、敗血症性心筋症モデルを作製する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

豚敗血症性心筋モデルの確立にやや難渋している。

Strategy for Future Research Activity

現在の所、豚敗血症モデルを用いて敗血症性心筋症モデルを作成している段階である。今まで我々が使用してきた豚敗血症性モデルから敗血症性心筋症モデルを確立するのにやや難渋している状況である。LPSを投与して心筋症モデルを確立するのには投与量の調節が必要なようであることが今までに豚生体モデルから判明した。
下記のプロトコールは以前から確立したものであるため、投与量の調整さえ、上手くいけば軌道に乗ると考えている。
投与量の調整がうまくいかない場合は代替え案としてラット使用も考えている。

Causes of Carryover

端数のため使用できなかった。次年度への繰越金は継続する豚もしくはラットを使用した動物実験に必要な物品・薬品の購入に充てる。