SERCA2aを標的にした新規心不全治療薬による敗血症性左室拡張機能の制御

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09397
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 石崎 秦令 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (60368941)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉富 修 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (30380926) ; 関野 元裕 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (40380927)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 敗血症性心筋症 / SERCA2a / 敗血症

Outline of Annual Research Achievements

近年、敗血症性心筋症の概念が提唱されて、心筋拡張障害が重症敗血症および敗血症性ショックの独立した予後予測因子であることが報告されている。その機序についてまだ明確な結論は得られていないが、心筋細胞内Ca2+濃度調節障害の関与が注目されている。
一方、心筋細胞においてCa2+ポンプATPase （SERCA2a）とその制御因子であるホスホランバン（Phospholamban: PLN）は、筋小胞体膜を介した細胞内Ca2+濃度の調節を担っている。不全心において、SERCA2a機能の活性化は、心筋収縮能増強および弛緩能促進をもたらすことが明らかとなり、SERCA2a－PLN系を標的とする新規心不全治療薬の開発が注目を集めている。しかし、敗血症心筋とSERCA2a－PLN系の関連についてはまだ不明な点が多い。本研究では、ブタ敗血症モデルを用いて、SERCA2aおよびPLNに作用する薬剤が敗血症性心筋症に与える影響およびその発生機序を明らかにすることを目的とする。
SERCA2a－PLN系による細胞内Ca2+濃度調節と敗血症性心筋拡張障害の関わりを明らかにすることにより、敗血症患者の救命率改善を目的とした治療戦略の基礎を確立できると考えた。豚敗血症モデルを作製し、拡張障害に効果あると考えられる化合物を投与予定であったが、豚敗血症性心筋症モデルへの再現性が低く、その原因究明を行った。いくつかの検討の結果、我々が可能である実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが判明した。。その為、対象動物モデルをラットへ変更した。ラットで敗血症性心筋症モデルを作製する適切な投与量を現在模索している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

豚敗血症性心筋症モデルへの再現性が低く、その原因究明を行った。いくつかの検討の結果、我々が可能である実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが、判明した。

Strategy for Future Research Activity

前述のごとく、いくつかの検討の結果、我々の可能な実験時間内に豚敗血症性心筋症モデルを作製するためには、大量のLPS（リポポリサッカライド）が必要であることが、判明した。その為、対象動物モデルをラットへ変更した。ラットで敗血症性心筋症モデルを作製する適切な投与量を現在模索しているが、目途がたったため、ラット用のP-Vループ測定キットを購入し、P-Vループでの敗血症モデルにおける循環動態測定を開始する予定である。

Causes of Carryover

コロナ感染症蔓延の為、実験器具の流通が滞り、実験実施が困難な期間があった。動物モデルをブタからラットへ変更した事に伴い、東京出張によるラット実験のコツを習得する予定であったが、東京出張がコロナ感染症蔓延の為に出来なくなった為、実験実施が困難であった。また関連学会も中止が相次ぎ、関連情報が得られにくい状況があった。
ラットによる実験を開始し、技術的なポイントも克服可能な目途が立ちそうなので、繰越金はラット敗血症モデルによる実験に必要なラット、LPS、麻酔薬などの購入に充てる予定である。