2022 Fiscal Year Annual Research Report
敗血症関連脳症におけるテトラヒドロビオプテリンの関与とその治療標的としての検討
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19K09438
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
上國料 千夏 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (50751278)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 隆史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (20381171)
原 怜 東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (70624815)
安田 智嗣 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80437954)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | テトラヒドロビオプテリン / 敗血症 / 敗血症関連脳症 / アミノ酸代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、敗血症関連脳症(SAE)の発症メカニズムにテトラヒドロビオプテリン(BH4)が関与していることを明らかにし、BH4および代謝物質（以下プテリジン）の血中濃度調整による、SAEの予防効果もしくは予後改善効果について検討することであった。
本研究期間において、我々は盲腸結紮穿刺（CLP）による敗血症モデルマウスを用いた研究で、BH4の酸化型であるジヒドロビオプテリン(BH2)の増加が血管内皮細胞障害に関与し、早期のBH4の酸化抑制が予後改善に繋がることを見出した（Front Pharmacol. 2022 Oct 6;13:929448）。同モデルにおいて、血中・脳組織中のフェニルアラニン（Phe）と、プテリジンの経時変化を明らかにし、脳の組織学的評価と合わせて検討したところ、CLP処置後早くから血中、組織中Phe濃度の上昇が見られ、BH4同様に処置24時間後にて血中濃度が最大であった。以降減少に転じるBH4、BH2などとは異なり、Pheは高値のままであった。CLP24時間後の海馬周辺おいてはSAEの指標とされるIba1陽性所見が対象群と比較して多数見られた。
一方、敗血症患者におけるプテリジン、アミノ酸を解析したところ、ICUに入室した敗血症患者では、健常人と比較して有意に高値であり、敗血症の重症度に応じた有意な差がみられた。また、これらは臓器障害の指標とも相関がみられた。敗血症患者における血中Phe濃度も、感染症以外の理由でICU入室となった患者に比べ有意に高値であった。
SAEの改善効果については敗血症モデルマウスにてCLP処置後に増加するIba1陽性所見が、BH4を標的とした治療的介入により消失（減少）することを仮定し実験を行った。投与薬剤、タイミングなどいくつかの条件下で検討したが、期間内において有効性を認める結果を出すことはできなかった。
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