2019 Fiscal Year Research-status Report

視床下部傷害に着目したくも膜下出血の新たな予後決定病態の解明

Research Project

Project/Area Number	19K09459
Research Institution	International University of Health and Welfare
Principal Investigator	長谷川雄国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (40599114)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	くも膜下出血 / 視床下部傷害 / レニンアンギオテンシン系 / 腎除神経術
Outline of Annual Research Achievements	今年度は、ラットくも膜下出血(subarachnoid hemorrhage: SAH)モデルを作成し、本研究課題である視床下部由来の交感神経活動因子Xを調べるべく以下の検討を行った。これまでの我々が発表した研究成果を参考に、SAH後視床下部傷害を抑制し得る治療薬や治療法を用いて、SAHの予後決定因子である早期脳損傷や遅発性脳虚血を調べ、因子Xにアプローチした。 ①以前我々は、腎除神経術が視床下部室傍核のカテコラミンの活性化を軽減しSAH後の脳血管攣縮を抑制することを報告した。今回ラットSAHに腎除神経術を行うも、早期脳損傷や脳血管攣縮抑制に伴う遅発性脳虚血を改善するには至らなかった。この結果は１つのデータとして国際誌に報告した。②以前我々は、SAH後視床下部でレニンアンギオテンシン系が活性化することを報告した。今回、アンギオテンシンII受容体拮抗薬であるテルミサルタンを鼻腔内投与した（鼻腔内投与より髄液腔内へ薬剤が流入し髄液投与と同じ効果が得られる）が、SAHの予後改善には至らなかった。③最後に、ラットSAH後テルミサルタンを直接視床下部室傍核に微量注入した。血圧は低下するもののSAHの予後改善には至らなかった。上記の結果から、予後改善に関連する因子として、腎除神経術で活性化が抑制されるカテコラミン系やテルミサルタンで抑制されるレニンアンギオテンシン系のホルモンは否定的となった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究の目的は、交感神経関連の因子Xを検索し、新たなSAHの病態解明と今後の治療薬開発に結び付けることである。交感神経の活性化に関与するものとして、特にカテコラミンやレニンアンギオテンシン系が有名であり、我々も今回第一に検討した。我々の以前の研究成果からそれらはSAH後に修飾を受けるため、本研究成果の重要な候補として期待していた。しかしながら、上述のようにそれらはSAHの予後への影響は強くないことがわかった。今後の方針転換にもつながる重要な結果ととらえている。
Strategy for Future Research Activity	ラットSAH後、中枢性交感神経系の核を含む視床下部や脳幹部を用い、SAH5分後や120分後等超急性期に修飾をうけるリン酸化酵素を中心に検討する。具体的には、以前の我々の研究成果を基に、SAH後全脳虚血時に活性化または不活性化するAktのリン酸化や脳由来神経栄養因子の特異的受容体タンパクであるTrkBのリン酸化を中心に検索する。そこで候補となったものについて、経時的な発現や局在を検討する。さらに、それらのinducerやinhibitor等を投与することで、SAHの予後がどのように修飾されるか検討する予定である。
Causes of Carryover	研究が概ね順調に遂行できている中で、予定の消耗品などの購入の必要性が当該年度では発生しなかったため。今年度以降、くも膜下出血モデル作成のための実験動物購入や、視床下部や脳幹部で修飾を受けるタンパクやキナーゼの網羅的解析に使用する抗体を購入して、実験を遂行していく予定である。