2019 Fiscal Year Research-status Report
A study on novel therapeutic strategies for stroke using progesterone.
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19K09471
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| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
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Principal Investigator |
田中 基樹 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 障害モデル研究部, 研究員 (90584673)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経ステロイド / プロゲステロン / 脳梗塞 / 神経保護作用 / ネストロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳梗塞は罹患率が高く、日本人の死因の上位を占めると共に重篤な後遺症を生じさせる重大な疾患だが、未だ多くの患者に適応可能な有効な治療法はない。現在基礎研究で検討されている治療薬候補の多くは、発症前や発症後数時間以内の投与に限った治療効果を報告しており、発症時期が予測困難な脳梗塞に対して有効な治療薬になるとは言い難い。これまでに研究代表者は、脳梗塞モデル動物を用いて、ステロイドのひとつであるプロゲステロン（P4）及びP4受容体アゴニストnestoroneが、脳梗塞発症半日以上経過後の投与であっても顕著な脳保護作用を発揮することを見つけた。本研究ではnestoroneに着目し、実際の臨床現場で「使える」新規脳梗塞治療法の開発を目指している。
これまで研究代表者は、中大脳動脈を一過性に閉塞させた脳梗塞モデル動物においてnestoroneの有効性を検証してきた。このモデル動物は閉塞した血管が再開通した患者に相当するが、実際の臨床現場では脳血流が回復しない例も多い。そこで2019年度は、中大脳動脈を電気メスによって切断した永久閉塞モデルを作製し、この動物モデルにおいてnestoroneの効果を調べた。中大脳動脈永久閉塞18時間後から8日目までnestoroneを投与したところ、nestoroneは閉塞30日後における運動及び感覚機能の障害を大幅に改善させ、脳梗塞領域も有意に減少させた。以上の結果はnestoroneが、脳血流の回復の有無に関わらず有効な治療薬となることを示唆している。また特筆すべき点として、nestoroneは中大脳動脈閉塞18時間後の投与であっても有意な脳保護効果を示した。発症後数時間が勝負と言われる現在の脳梗塞治療において、上記の点はnestoroneが臨床的にも極めて実用性の高い新規治療薬となり得ることを意味している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
順調に解析を進め、nestoroneが有望な新規脳梗塞治療薬となり得ることを示すデータが得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）Nestoroneの脳保護作用に関するデータは、これまでのところ若齢動物からは得ている。しかし脳梗塞は主に高齢者に発症する病気であることから、その治療薬の有効性の検証にあたっては、若齢動物モデルに加えて老齢動物モデルでの実験が必要不可欠である。老齢動物は現在育成中であり、本年度後半には実験に使用可能な月齢に達する。老齢動物が準備出来次第、nestoroneの脳梗塞治療に対する有効性を老齢動物でも検証する。
（２）Nestoroneの脳梗塞治療薬としての有用性は実証されつつあるものの、その作用機序については不明な点が多い。しかし安全な治験移行のためには、その作用機序の解明は必須である。NestoroneはP4受容体を介して脳保護効果を発揮していると予測されるが、脳梗塞領域である大脳皮質や線条体におけるP4受容体の発現分布は、未だ明らかでない。そこでnestoroneの直接の作用部位を明らかにするため、大脳皮質や線条体におけるP4受容体の発現分布を免疫染色法等によって調べる予定である。P4受容体が主にどの細胞に発現しているのか、及びその細胞内局在を明らかにすることによって、nestoroneがどのような作用機序によって保護効果を発揮しているのかを推測し、次のステップへと進む。
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| Causes of Carryover |
物品購入にあたり、キャンペーン等により予定より安価に購入できたため、残額が生じた。残額は次年度の物品費に充てる予定である。
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