2021 Fiscal Year Research-status Report
悪性脳腫瘍におけるポリグルタミル化制御による新規治療法の開発
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19K09485
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
篠島 直樹 熊本大学, 病院, 講師 (50648269)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
市村 幸一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40231146)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
武笠 晃丈 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90463869)
藤本 健二 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (70844413)
大田 和貴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (60794469)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ポリグルタミル化 / 悪性脳腫瘍 / エピジェネティクス制御 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではポリグルタミル化（PG化）制御の分子機構を明らかにし、悪性脳腫瘍におけるPG化制御を基盤とした新規治療法を開発する。
【ポリグルタミル化制御の分子機構の解明】PG化制御にエピジェネティクスが関与していることをヒト由来リンパ腫細胞株とエピジェネティクス制御化合物であるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤）を用いた系で検証した。各種HDAC阻害剤で細胞を処理すると、PG化誘導酵素のFolylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS)発現が上昇し、脱ポリグルタミル化酵素のgamma-glutamyl hydrolase (GGH)発現が減少した。細胞をメソトレキセート（MTX)とHDAC阻害剤で処理するとPG化MTXの増加が確認された。従ってPG化制御にエピジェネティクスが関与している可能性が強く示唆された。共同研究施設ですでに網羅的遺伝子解析が行われた中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の臨床サンプルを用いPG化解析を行った。
【ポリグルタミル化制御を基盤とした新規治療法の開発】MTXとHDAC阻害剤を併用しMTXのポリグルタミル化を誘導した場合の抗腫瘍効果をin vitroで検証したところ併用による抗腫瘍効果の増強が確認された。さらにヌードマウスを用いたヒト由来リンパ腫細胞株の皮下及び脳移植モデルを用いたin vivoでの検証でもMTXとHDAC阻害剤併用による抗腫瘍効果の増強が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
遺伝子絞り込みに時間を要しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに網羅的遺伝子解析が行われた中枢神経原発悪性リンパ腫(PCNSL)の臨床サンプルを用いたPG化解析の結果から、PG化に関与する遺伝子の絞り込み、同定を試みている。培養細胞をHDAC阻害剤で処理し、処理前後で絞り込んだ遺伝子の発現変化を調べ、PG化関連遺伝子をさらに絞り込む。逆に絞り込んだ関連分子の阻害剤を用いPG化が変化するか検証し、PG化を促進する薬剤を見出す。HDAC阻害剤以外のPG化を促進する薬剤が同定できればアニマルモデルで検証する。
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| Causes of Carryover |
今後の研究としてポリグルタミル化関連遺伝子の絞り込みと同定、細胞実験、英語論文化を予定しているため、以上を2022年度分として請求した助成金と合わせ使用予定である。
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[Journal Article] Macrophage/microglia-derived IL-1β induces glioblastoma growth via the STAT3/NF-κB pathway.2022
Author(s)
Kai K, Komohara Y, Esumi S, Fujiwara Y, Yamamoto T, Uekawa K, Ohta K, Takezaki T, Kuroda J, Shinojima N, Hamasaki T, Mukasa A.
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Journal Title
Human Cell
Volume: Jan;35(1)
Pages: 226-237
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase I/II study of tirabrutinib, a second-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma2021
Author(s)
Narita Y, Nagane M, Mishima K, Terui Y, Arakawa Y, Yonezawa H, Asai K, Fukuhara N, Sugiyama K, Shinojima N, Kitagawa J, Aoi A, Nishikawa R.
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Journal Title
Neuro-Oncology
Volume: Jan 30;23(1)
Pages: 122-133.
DOI
Peer Reviewed
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