Significance of the inflammatory cascade within vascular wall of the cerebral aneurysms formation

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09499
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中冨 浩文 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10420209)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和田 洋一郎 東京大学, アイソトープ総合センター, 教授 (10322033) ; 栗原 裕基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20221947) ; 宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914) ; 松田 浩一 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (90401257)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 脳動脈瘤 / 炎症性カスケード / くも膜下出血 / 解離性・拡張蛇行性脳動脈瘤

Outline of Annual Research Achievements

1.脳動脈瘤の遺伝子解析研究を行なった。ヒト臨床検体サンプル(脳動脈瘤検体および血液検体)のDNAに対して、Whole exome sequencingおよびTarget deep sequencingを行うため、ライブラリーを作製し、同ライブラリーをHiseq2500を用いて塩基配列解析を実施した。塩基配列解析データはスーパーコンピュータのSHIROKANEにより変異遺伝子の解析を行った。脳動脈瘤検体、血液検体の解析から、脳動脈瘤検体に特徴的な数種類の遺伝子変異を見出している。この変異は、動脈瘤血管組織を構成する内膜中膜外膜の各膜における局在性に差異が認められた。現在、この局在変化が、動脈瘤形成と関連性があるか確認するため、動脈瘤検体の免疫組織学的解析を進めている。
2.さらに、アデノ随伴ウイルスを用いて変異型遺伝子導入を実施し、脳動脈瘤形成モデルを作成した。さらに受容体チロシンキナーゼ阻害剤を投与し動脈瘤形成における感受性を検討した。連続投与期間中に体重減の認められた個体は人道的エンドポイントの適用があった。 変異型遺伝子導入により、動脈の拡張が見られた。また、阻害剤の投与により、動脈拡張抑制効果が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳動脈瘤遺伝子解析結果、動物モデル結果の一部は、現在論文投稿を準備中である。

Strategy for Future Research Activity

脳動脈瘤検体、血液検体の解析から、脳動脈瘤検体に特徴的な数種類の遺伝子変異を見出している。現在論文化を進めている遺伝子はもっとも頻度が高い１遺伝子に関する研究であり、同様の手法にてその他の遺伝子変異に関しても、動脈瘤血管組織を構成する内膜中膜外膜の各膜における局在性に差異が認められている。今後、これらの複数の遺伝子の局在変化が、動脈瘤形成と関連性があるか確認するため、動脈瘤検体の免疫組織学的解析を進めている。