Breakthrough of the effect and mechanism of Rho kinase inhibitor fasudil on blood-brain barrier

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09531
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 松永 裕希 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80772136)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 慎介 福岡大学, 薬学部, 准教授 (10404211) ; 諸藤 陽一 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (40437869)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Rho kinase阻害薬 / 血液脳関門 / in vitroモデル

Outline of Annual Research Achievements

血液脳関門（blood-brain barrier: BBB）は脳の恒常性保持に重要な役割を果たしている一方、薬剤開発の観点からは、BBBが脳への治療薬剤の通過を阻むこととなり、中枢神経疾患治療薬開発の大きな障壁となっている。本研究ではBBB構成細胞を組み合わせた複数の共培養in vitro BBBモデルとRho kinase阻害薬（fasudil）を用いてBBBに与える影響及びその作用機序の解明を行う。Rho-kinase阻害薬であるFasudilは、現在くも膜下出血後の脳血管攣縮に対する治療薬としてすでに臨床の場で広く使用され、安全性も確立している。Rho kinaseは細胞運動・遊走・増殖・接着、遺伝子発現誘導など多面的に細胞の重要な生理機能を制御しており、Fasudilの広範囲な薬効プロファイルに着目した研究を展開している。本研究でFasudilはタイトジャンクションタンパク質の発現を亢進することによりBBBの機能を向上させ、またFasudilは虚血再灌流によって引き起こされる損傷からBBBを保護することが確認された。この保護効果は内皮細胞のみの単培養モデルと、内皮細胞、ペリサイト、アストロサイトによる共培養モデルの両方で確認されたことから、Fasudilが内皮細胞への直接的な作用と、ペリサイト、アストロサイトを介して内皮細胞へ間接的に作用する2つの経路でBBB保護作用を有していることが示唆された。また虚血再灌流条件で単培養モデルと比較して共培養モデルの方がBBB機能低下が顕著であり、これはペリサイト、アストロサイトは BBB 保護的に機能することが従来報告されているが、虚血超急性期には内皮細胞あるいは BBB 障害的に作用する可能性を示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Effects of fasudil on blood brain barrier integrity (2022)
  • Author(s): Sato Kei、Nakagawa Shinsuke、Morofuji Yoichi、Matsunaga Yuki、Fujimoto Takashi、Watanabe Daisuke、Izumo Tsuyoshi、Niwa Masami、Walter Fruzsina R.、Vigh Judit P.、Santa-Maria Ana Raquel、Deli Maria A.、Matsuo Takayuki
  • Journal Title: Fluids and Barriers of the CNS Volume: 19 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1186/s12987-022-00336-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research