2020 Fiscal Year Research-status Report
Targeting zinc signaling as a novel therapeutic strategy for muscle wasting and osteoporosis
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19K09611
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Research Institution | Kobe Gakuin University |
Principal Investigator |
田村 行識 神戸学院大学, 栄養学部, 講師 (40580262)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 亜鉛シグナル / 糖尿病 / グルココルチコイド / 筋萎縮 / 骨粗鬆症 |
Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、糖尿病に伴う筋分化の抑制および筋分解の亢進に関与する亜鉛トランスポーターの候補としてZip9およびZip13(ともにゴルジ体に発現)を見出した。今年度は、まずこれらの亜鉛トランスポーターがオートファジー系とユビキチン・プロテアソーム(UPS)系のどちらのタンパク質分解系に関与するかの詳細を明らかにするため、それぞれのマーカータンパク質の発現を検討した。Zip9の内因性発現抑制はUPS系のMuRF-1およびAtrogin1の発現を亢進させ、Zip13の内因性発現抑制は、オートファジー系のマーカーであるLC3Ⅱの発現を亢進させた。さらに、Zip9およびZip13が筋分解および筋分化を制御する分子機序を検討したところ、Aktタンパク質のリン酸化およびFoxO1の活性抑制を介して、筋分化および筋分解を制御することが示唆された。 また本年度は、糖尿病性骨粗鬆症に関与する亜鉛トランスポーターの同定も試みた。ストレプトゾトシン誘発性糖尿病に伴うマウス脛骨での亜鉛トランスポーターの発現変化を網羅的に解析した結果、細胞膜に局在するZiP6, ZiP10およびゴルジ体に局在するZiP9, ZnT4, ZnT6の発現低下がみられた。一方、糖尿病マウスに亜鉛添加食を4週間与えた結果、骨組織のZiP6, ZnT4の発現が回復した。そこでこれらのトランスポーターの骨分化に対する役割を骨芽細胞にて検討したところ、ZiP6の内因性発現抑制により、骨分化マーカーの発現減少がみられた。この分子機序を検討した結果、ZiP6の内因性発現抑制により、骨分化に関与するAktシグナルおよびp38MAPKシグナルの減弱がみられ、これらのシグナルの減弱は糖尿病マウスの骨組織においても認められた。これらのことから、糖尿病に伴う骨分化障害にZiP6の発現低下に伴う亜鉛シグナル障害が関与することが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度、糖尿病性筋萎縮に関与する可能性のある亜鉛トランスポーターとして同定したZip9およびZip13について、今年度のin vitroでの検討によって筋分解および筋分化における詳細な役割を明らかにすることができた。また、糖尿病性筋萎縮だけでなく、糖尿病性骨粗鬆症に関与する亜鉛トランスポーターの候補としてZip6を同定し、Zip6の骨芽細胞機能における新たな役割を解明することができた。このように本年度の研究成果は、筋骨格系の異常に対する亜鉛シグナルの役割の重要性を強く示唆するものであり、研究全体を大きく前進させたと考えられる。
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Strategy for Future Research Activity |
ストレプトゾトシン誘発性糖尿病マウスの萎縮した筋組織では、ゴルジ体に発現するZip9やZip13の低下のみならず、同じくゴルジ体に発現する亜鉛トランスポーターのZnT6の発現が顕著に低下していることを明らかにしている。そこで、次年度は、ZnT6の筋機能における役割についてもin vitroにおいて検討を進める予定である。また、筋機能においてゴルジ体が重要な役割を担っている可能性があり、筋分化、筋分解、筋合成におけるゴルジ体の役割についても検討を進める。また、グルココルチコイド誘導性の筋萎縮におけるZip7の役割についての詳細な検討と、Zip7以外の亜鉛トランスポーターの本病態における役割についてin vivoおよびin vitroの両面から検討を進め、筋骨格系の異常における亜鉛シグナルの役割についてさらに明らかにしていきたい。
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Research Products
(4 results)