2022 Fiscal Year Annual Research Report
代謝リプログラミング制御による軟骨破壊抑制ー新規関節リウマチ治療を目指してー
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19K09619
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| Research Institution | National Hospital Organization Nagoya Medical Center |
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Principal Investigator |
小嶋 俊久 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, その他 (70378032)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺部 健哉 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (10816870)
祖父江 康司 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (70790715) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | chondrocyte / metabolism / glycolysis / mechanical stress |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、滑膜炎抑制、軟骨破壊抑制をともに可能とする治療標的として、代謝リプログラミングの制御に注目し、検証を重ねた。
１）軟骨細胞の主たるメカノレセプターとしてTRPV-4に注目した。ヒト軟骨細胞において、IL-1β(10ng/mL)にて誘導されるMMP-13, 細胞外マトリクス成分であるプロテオグリカンの分解を低濃度 GSK101(TRPV-4の特異的agonist)は抑制しており、GSK101による TRPV-4の活性化によるCaMKK/AMPK/NF-κB signaling pathwayを介した作用であることを明らかにした。２）滑膜細胞における制御のメカニズムとして、LPS刺激により起こるglycolysisは、2DGにより抑制され、重要な転写調節因子であるCREBを調節することを示した。３）炎症サイトカイン刺激による軟骨細胞培養系では、グルコースの取入れに競合すると考えられるgalactoseの添加により、glycolysisの制御、軟骨破壊抑制が可能であることを証明した(Ohashi et al. SciRep 2021)。４）glutaminolysisの制御により、glycolysisも抑制され、軟骨破壊抑制ができることを検証した。5)脂質代謝について、転写調節因子SREBPに注目した。軟骨のexplant cultureにおいて、SREBP阻害薬であるfatostatinは、IL-1β刺激による軟骨破壊を抑制した。fatostatinは、IL-1β刺激による亢進したMMP13もSREBPとともに抑制した。
6) In vivoの実験系で、マウスを用いて関節炎モデルとしてcollagen-induced arthritisを、メカニカルストレスモデルとして走行負荷モデル、半月板損傷モデルを確立した。半月板損傷モデルにおいて、2-DGの軟骨保護作用を検証した。
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