2023 Fiscal Year Annual Research Report
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19K09623
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
石黒 尚子 鳥取大学, 医学部, 助教 (50346350)
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2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 胞巣状軟部肉腫 / 融合遺伝子 / 腫瘍特異的転写因子 / 下流遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胞巣状軟部肉腫では特異的融合遺伝子としてASPL-TFE3が同定されており、腫瘍発症への関与が指摘されている。しかしながら、その分子メカニズムの詳細は不明である。本研究では、腫瘍特異的転写因子として働くASPL-TFE3の下流標的遺伝子群を網羅的に同定することで、本融合遺伝子が発がんに導く分子メカニズムを包括的に解明することを目指した。
ASPL-TFE3安定発現細胞株である293/TR-AT細胞を用いてクロマチン免疫沈降シークエンス（ChIP-seq）解析を実施し、ASPL-TFE3の標的遺伝子群を網羅的に同定した。その後、ChIP-seq解析結果と既存のDNAマイクロアレイ解析ならびに抗体アレイ解析データを統合し、ASPL-TFE3により引き起こされる遺伝子発現変化を包括的に明らかにした。また、KEGGによるパスウェイ解析を行ったところ、これら下流遺伝子群には代謝関連因子、PI3K/AKTシグナル関連因子、MAPKシグナル関連因子など発がんへの関与が指摘されている遺伝子が多数含まれることが判明した。以上の結果をもとに、腫瘍細胞の動態への関与が予想される下流遺伝子を抽出し、その生物学的影響を内因性ASPL-TFE3発現細胞株（FU-UR1細胞）で検討した。さらに、ASPL-TFE3下流遺伝子群を対象として新規分子標的治療薬候補のスクリーニングを実施した。その結果、PI3K/AKTシグナル関連因子に対する阻害剤の一部がFU-UR1細胞に対して抗腫瘍効果を示すことを見出した。
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