ヒト化マウスの泌尿器癌モデルを用いた膜結合型タンパクの機能解析と新規治療法の確立

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09674
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 向井 尚一郎 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10315369)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 賀本 敏行 宮崎大学, 医学部, 教授 (00281098) ; 片岡 寛章 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321) ; 藤井 将人 宮崎大学, 医学部, 助教 (10794373) ; 寺田 直樹 宮崎大学, 医学部, 准教授 (60636637) ; 永井 崇敬 宮崎大学, 医学部, 助教 (60739994)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝細胞増殖因子 / 細胞膜結合型セリンプロテアーゼ / 細胞膜結合型セリンプロテアーゼ制御因子 / 腎細胞癌 / MET

Outline of Annual Research Achievements

まずヒトHGFを産生するトランスジェニックマウス（以下HGFマウス）におけるHGFの発現量をmRNAと蛋白レベルで臓器別に測定した。その結果、HGFは脳や骨に高発現していることが確認された。次にヒト腎癌細胞株（786-O）をHGFマウスと通常のSKIDマウスの皮下に移植し増殖速度を比較したところ、有意にHGFマウスで増殖能が亢進していた。続いてTET-on systemを用いたドキシサイクリン依存性HAI-2強制発現腎癌細胞株（786-O-HAI-2）を作製し、同マウスに移植した。14日目に生着を確認し、①無治療群と、②MET阻害剤単独投与群、③HAI-2強制発現群、④MET阻害剤＋HAI-2強制発現併用群における増殖速度を比較した。その結果、②MET阻害剤単独群でも一定の腫瘍増殖抑制効果が確認されたが、最も増殖抑制効果が高かったのは③MET阻害剤にHAI-2を強制発現させた群であった。また、同郡では有意に癌組織中のMETのリン酸化が抑制されていた。以上より、HGFが豊富に存在する環境下ではMET阻害剤にHGF活性化阻害を併用する方がより効果的に腫瘍増殖を抑制できることが確認された。現在同腎癌細胞株を脛骨の骨髄内および脳内に移植し、同様の検証を進めている。