NOS uncouplingを標的とした新規過活動膀胱治療薬開発にむけた基礎研究

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09675
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 赤井畑 秀則 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (70644178)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秦 淳也 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00769606) ; 小島 祥敬 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539) ; 石橋 啓 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90347211)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 慢性膀胱虚血 / NOSアンカップリング

Outline of Annual Research Achievements

過活動膀胱の罹患率に男女差はなく、男女共通の要因について検討された。その結果、動脈硬化による慢性虚血が過活動膀胱の病因であると指摘された。膀胱は、蓄尿時の壁内血管圧迫と排尿後の圧迫介助により虚血再灌流が繰り返されている。一方、一酸化窒（NO）を生成する内皮型一酸化窒素合成酵素（NOS）は血管組織防御作用に働く酵素であるが、補酵素であるテトラヒヒドロビオプテリン（BH4）が不足するとアンカップリングが発生し、活性酸素が増加する。その活性酸素は血管内皮を障害し、動脈硬化を進行させる。内皮型NOSアンカップリングを引き起こすBH4不足は、慢性虚血による過活動膀胱にも寄与する可能性がある。本研究は、慢性膀胱虚血ラットモデル(CBIラットモデル)を用いて、慢性虚血が膀胱内BH4合成経路・内皮型NOSアンカップリングに与える影響と、BH4経口投与がラットモデルの下部尿路機能に及ぼす変化を評価することを目的としている。16週齢SD系雄性ラットを正常群・CBI群・CBI/BH４群（CBIモデルにBH４10mg/kg/日を1日1回経口投与）の3群に分け、BH4投与によるCBIモデルの膀胱組織におけるBH4合成新生経路・再生経路に関わる酵素の発現蛋白の変化を評価した。その結果、CBI群は他２群より、BH４合成再生経路にかかわるDHFRと酸化ストレスマーカーであるHIF1α発現がCBI群では他群より有意に亢進する一方で、BH4合成新生経路の酵素は3群で有意差はなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

16週齢SD系雄性ラットを正常群・CBI群・CBI/BH４群（CBIモデルにBH４10mg/kg/日を1日1回経口投与）の3群に分け、BH4投与によるCBIモデルの膀胱組織におけるBH4合成新生経路・再生経路に関わる酵素の発現蛋白の変化を評価した。その結果、CBI群は他２群より、BH４合成再生経路にかかわるDHFRと酸化ストレスマーカーであるHIF1α発現がCBI群では他群より有意に亢進する一方で、BH4合成新生経路の酵素は3群で有意差はなかった。ここから、BH4合成新生経路ではなく再生経路が慢性虚血に起因する膀胱組織障害に対する防御機構であり、体内のBH4増加が、膀胱組織を保護する可能性が示唆された。本年も当初の予定通りに研究が進み、有意な結果を得ていることを意味している。

Strategy for Future Research Activity

正常群・CBI群・CBI/BH4群の尿や血液を用いて体内のBH4濃度を測定することで、BH4経口投与が下部尿路機能障害を保護する適切な投与経路であるかを解明する。

Causes of Carryover

今後BH4が下部尿路機能を保護する発症機序と治療薬として有用性を解明していくために必要がある。