2020 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of renin-angiotensin system in the carcinogenesis of prostate cancer
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19K09695
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
上村 博司 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (50244439)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / レニン-アンジオテンシン系 / prorenin receptor / PTEN loss |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アンジオテンシンII（AngII）は、AT1レセプターに結合してアンドロゲン非依存的に前立腺癌細胞の増殖を促進し、降圧剤のAT1レセプターブロッカー（ARB）が前立腺癌細胞の増殖を抑制することを、私達は証明した。もう一つのAngIIレセプターであるAngIIレセプター2（AT2R）は、心臓血管系細胞においてAT1Rを介した細胞増殖などの作用と拮抗すると報告されている。前立腺癌細胞において、AT2Rリガンドが前立腺癌細胞の増殖を抑制することをin vitroおよびin vivoで確認した。一方、私達はatypical protein kinase C（aPKC)が前立腺癌の進展に関わり、さらに最近の研究で、このaPKCが正常前立腺細胞の癌化に関与することが分かった。そこで、この研究ではAT2Rリガンドが前立腺癌の発生を抑える機序として、aPKCにどのように関与しているかを解析する。
aPKCの癌化関与において、以前から報告のあるPTEN lossとの関係を調べると、PTENがproRenin受容体（(p)RR）の発現を抑制するとの報告があった。そこで、前立腺癌細胞におけるproRenin受容体（(p)RR）とAT1Rのシグナル伝達からAR発現の影響について分子生物学手法をもって探索した。前立腺癌細胞のLNCaP, PC3, DU145における(p)RR発現を、RT-PCRやウェスタンブロット法で確認した。また、LNCaP細胞をアンドロゲン（DHT）で刺激して(p)RR発現の変化をみると、発現の亢進が確認された。現在、ヒト前立腺癌組織からcDNAを抽出して(p)RRの発現を定量的PCR (qPCR)で調べ、悪性度や再発およびホルモン療法の治療奏効との関連を調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒト前立腺組織を解析するにあたり、ｃDNAの抽出が遅れていることと、臨床データとの照合に時間を要しているため、研究の進捗状況がやや遅れている。また、(p)RRの抗体を使っての免疫組織化学染色を行う予定であったが、感度の良い抗体の獲得が遅れていることも進捗を遅くしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
去勢抵抗性前立腺癌は不均一な遺伝子シグナルを有しており、とくにPI3K-Akt-mTORシグナルとARシグナルの活性化が特徴的である。PI3K-Akt-mTORシグナルの活性を抑えるPTENは癌抑制遺伝子として知られており、40-60％のmCRPCではPTEN欠損（欠失、構造変化や遺伝子変異）があると報告されている。PTEN欠損のある前立腺癌の治療薬として、最近イパタセルチブが開発されている（現在は臨床治験中）。PTEN欠損があると、このシグナルの抑制が出来ずに造腫瘍能が進む。また、ARとPI3K-Akt-mTORシグナルは相互作用があり、種々の薬剤でARシグナルを抑制することで、リン酸化されたAktが増加する。一方、PI3Kを抑制すると、ARを活性化させる。これらシグナルの相互作用は、単剤では臨床的な効果に限界が見られている。イパタセルチブはAktのATP合成酵素阻害剤として開発され、PI3K-Akt-mTORシグナルを抑制する。
我々が研究を進めているレニン-アンジオテンシン系において、ARBはAR発現を抑制することを解明している。そこで、ARBがARとPI3K-Akt-mTORシグナルにどのように影響するかどうか調べていきたい。その結果で、ARBがPI3K-Akt-mTORシグナルに強く抑制効果を持つことが分かれば、ARBとイパタセルチブの併用が実臨床に応用できる可能性がある。
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| Causes of Carryover |
実験に使用する抗体など物品費の消費が予想以上に滞ったため、助成金の未消費に繋がった。
今年度は、動物実験などを行う予定であり、それから波及する物品費の購入などに予算を使う予定である。旅費は、海外学会での発表で現地に赴く機会があれば、消費することになるが、現在のところは未定である。
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[Journal Article] Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer in the Japanese population: A subgroup analysis of the randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 TITAN study.2021
Author(s)
Uemura H, Arai G, Uemura H, Suzuki H, Iijima K, Nishimura K, Fujii K, Hatayama T, Aoyama J, Deprince K, Lopez-Gitlitz A, McCarthy S, Larsen JS, Li J, Chi KN.
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Journal Title
Int J Urol.
Volume: 28
Pages: 280-287
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] fficacy and safety of darolutamide in Japanese patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: a sub-group analysis of the phase III ARAMIS trial.2021
Author(s)
Uemura H, Matsushima H, Kobayashi K, Mizusawa H, Nishimatsu H, Fizazi K, Smith M, Shore N, Tammela T, Tabata KI, Matsubara N, Iinuma M, Uemura H, Oya M, Momma T, Kawakita M, Fukasawa S, Kobayashi T, Kuss I, Le Berre MA, Snapir A, Sarapohja T, Suzuki K.
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Journal Title
Int J Clin Oncol.
Volume: 26
Pages: 578-590
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Efficacy and Safety Exposure-Response Relationships of Apalutamide in Patients with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.2020
Author(s)
Perez-Ruixo C, Ackaert O, Ouellet D, Chien C, Uemura H, Olmos D, Mainwaring P, Lee JY, Yu MK, Perez-Ruixo JJ, Smith MR, Small EJ
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 26
Pages: 4460-4467
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Efficacy and safety of apalutamide in Japanese patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: a subgroup analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase-3 study.2020
Author(s)
Uemura H, Satoh T, Tsumura H, Arai G, Imanaka K, Shibayama K, Fujii K, Rooney B, Lopez-Gitlitz A, Espina B, Perez-Ruixo C, Small EJ, Smith M.
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Journal Title
Prostate Int.
Volume: 8
Pages: 190-197
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Matching-Adjusted Indirect Comparison of Health-Related Quality of Life and Adverse Events of Apalutamide Versus Enzalutamide in Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.2020
Author(s)
Chowdhury S, Oudard S, Uemura H, Joniau S, Pilon D, Lefebvre P, McQuarrie K, Liu J, Dearden L, Sermon J, Van Sanden S, Diels J, Hadaschik BA.
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Journal Title
Adv Ther.
Volume: 37
Pages: 512-526
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Matching-Adjusted Indirect Comparison of the Efficacy of Apalutamide and Enzalutamide with ADT in the Treatment of Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.2020
Author(s)
Chowdhury S, Oudard S, Uemura H, Joniau S, Pilon D, Ladouceur M, Behl AS, Liu J, Dearden L, Sermon J, Van Sanden S, Diels J, Hadaschik BA.
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Journal Title
Adv Ther.
Volume: 37
Pages: 501-511
DOI
Peer Reviewed
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