2020 Fiscal Year Research-status Report
ビタミンD3が前立腺癌抗増殖作用を規定するエピゲノム修飾を伴う転写制御機構の解明
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19K09699
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
諏佐 崇生 帝京大学, 医学部, 講師 (20445852)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | LNCaP / AR / ビタミンD3 / メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「D3-ARクロストークによるMTs遺伝子群の転写抑制機序の解明」と「DHTとD3による拮抗的なHOXCs遺伝子群の転写制御機序の解明」を研究目的として2020年度はその制御機構の解析と、主にHOXCsがDHTやD3により転写制御される意義を追及した。
ヒト前立腺癌細胞のLNCaP細胞を用いた解析で、Metallothionein(MTs)遺伝子群やHOXC遺伝子群の遺伝子発現をDHT-AR軸がゲノムDNAのメチル化を介して転写抑制することが予想されたため、メチル化アレイ、およびメチル化シークエンス解析を行い、標的遺伝子座周辺でDHTによるメチル化されるDNA領域の探索を行った。その結果、HOXCs遺伝子周辺のCpGアイランドでは顕著な高メチル化部位を見出すことは出来なかったが、周辺に位置する他遺伝子のCpGショアにあたる部位でメチル化が更新する遺伝子を同定した。今後、この遺伝子のHOXCsの発現制御のおける関与の解析を進める予定である。
また、DHTにより転写抑制され、ビタミンDでは逆に誘導されるHOXCs遺伝子群の前立腺癌細胞における機能探索を行った。その結果、HOXCs遺伝子群の中のいくつかは何らかの機序を介してDHT-ARシグナリングを阻害し、種々なDHT標的遺伝子の転写誘導を減弱化させることを明らかにした。つまり、HOXCs遺伝子群はDHT-AR軸にとっては機能阻害因子であると予想され、前立腺癌はDHT-AR軸が十分に活躍するべくDNAのメチル化を惹起することで転写抑制することが予想された。一方、前立腺癌に対して抗増殖作用を示すビタミンD3はこれらの阻害因子にあたるHOXCsの発現を誘導することが、抗増殖作用の一端を担っていることも予想された。今後、HOXCs遺伝子群がどの様な機序でDHT-AR軸の阻害因子として機能するか、詳細を解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症対策による在宅勤務が1ヶ月ほどあり、また所属大学の教育業務のオンライン化に対する対応などに多くの時間が割かれ、従来通りの研究活動が困難となった点が大きい。DNAのメチル化部位の追及やその制御機構に関してより追及する実験を展開する予定であったが、それの一部が遅れている状況である。2021年度は、5月時点では従来の勤務状況に戻りつつあるため、今年度の進捗に期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度以降は、2020年度までに得られた遺伝子発現制御機構のより詳細な解析を進めると同時に、それらの発現制御が前立腺癌細胞にどのような影響を及ぼすか解析を進める予定である。特にDHT依存的なDNAのメチル化部位の特定とその分子機序の特定を最重要課題としたい。また、HOXCs遺伝子群がDHT-ARシグナリングを阻害するという新規な分子機序を見出しており、その分子機序を明確にすることが本研究課題のひとつのゴールとなる。前立腺癌の治療薬開発にも繋がることが期待できる研究シーズとなるため、精力的に研究を進めたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
新型コロナ感染症対策で通常通りな研究活動が進められなかったため。
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