精子ミトコンドリアの解析による精索静脈瘤の病態解明および新規治療の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09701
• Research Institution: Toho University
• Principal Investigator: 小林 秀行 東邦大学, 医学部, 准教授 (10408875)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 精索静脈瘤 / AI / 精巣組織 / micro TESE

Outline of Annual Research Achievements

精索静脈瘤は静脈血が腎静脈から内精静脈へ逆流するために、蔓状静脈叢が怒張およびうっ血をきたした状態であり、多くは左側に発生する。造精機能障害の原因は、静脈血のうっ滞により陰嚢内温度の上昇が主たる原因と考えられている。しかし、不妊を起こすメカニズムに関しては明確ではなく、温度上昇以外に、 酸化ストレスの上昇、精子DNAダメージなどが関連すると指摘されている。また、精巣には特有の熱ショックタンパク質が発現しており、ストレスに対する代償機構があるとされている。さらに最近では、精索静脈瘤における精子ミトコンドリアの構造や機能異常が、酸化ストレスの上昇や精子運動能の減弱に関与することが示唆されている。そのため、精索静脈瘤によって精子ミトコンドリアのゲノムに突然変異が引き起こされ、精子数の減少や運動能の低下が起こることが考えられる。
研究1年目は、精索静脈瘤患者の手術前後の精液検体の採取に重点を置いていた。研究2年目は、コロナ渦の影響で2020年4月以降の精索静脈瘤手術は中止となり、その後も手術件数は増えず思うように検体は集まらなかった。 そのため、無精子症の精巣組織の病理画像をAIによって分類する研究を開始し、精巣内の精子への成熟度を判定するJohnsen scoreをAIで自動分類するシステムを構築し英国科学誌 「Scientific Reports」に発表することができた。2022年は、AI研究をさらに展開し、AI予測モデルの作成に着手した。非閉塞性無精子症に対してmicro TESEを行なう際の精子回収予測モデルを開発し、寄与因子としてT/E2が最も精子回収の予測に関係していることが分かった。現在は、このT/E2と精子回収の関係性について研究を行なっている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍の影響で2020年4月以降の精索静脈瘤手術は中止となった。その後も手術件数は少ない状況が続いた。新型コロナ感染状況を加味し、既存の無精子症の精巣組織の病理画像を撮影したAIによる画像認識モデルの構築に対する研究へシフトした。その結果、正診率80％を超えるAIモデルの作成に成功し、2021年5月に英国科学誌 「Scientific Reports」に掲載された。国内外での反響は大きく、国内の科学雑誌より研究で用いた画像認識AIの詳細なプロトコールについての依頼があった。
2022年度は、AI研究をさらに発展させAI予測モデルの作成に着手した。ソニービズネットワーク社の「Prediction One」を用いて、非閉塞性無精子症に対するmicro TESEでの精子回収のAI予測モデルを作成した。このAI予測モデルでは、T/E2が精子回収に最も寄与している因子であることが分かった。これまでに、T/E2はテストステロンとエストラジオール (E2)のバランスが造精機能に関与していることが報告されていたが、非閉塞性無精子症での精子回収ができた群とできなかった群でのT/E2の有意差は見られていなかった。そのため、これまでT/E2は予測因子として着目されていなかった。今回、代表者の研究においてAI予測モデルでの寄与因子としてT/E2が最も高いことがわかり機械学習と統計学には明確な違いがあることが分かった。予測に関して、T/E2が重要であることがわかり、今後はさらに寄与する因子についても探索を行なっていく。

Strategy for Future Research Activity

コロナ禍の影響で2020年4月以降の精索静脈瘤手術は中止となった。その後も手術件数は少ない状況が続いたが、無精子症の精巣組織の病理画像をAIによって分類する研究を開始し英国科学誌 「Scientific Reports」に発表することができた。今後は、AI研究をさらに発展させ、AI予測モデルの作成を開始する。予測モデルを構築できるソフトの1つとして、ソニービズネットワーク社の「Prediction One」が存在する。AI予測モデルを作成するためには機械学習の知識やソフトの使い方を熟知することが精度の高いモデルを作る上で重要である。まずは、ソフトの操作に慣れるために予測モデルに関する学習が必要である。ソニービズネットワーク社が無料で開催しているセミナーの参加や、二値分類や多値分類などの予測モデルに関する基礎知識の学習が不可欠である。代表者は、2022年にAI予測モデルの作成や解釈に必要な学習を行なってきた。これらの知識の集大成として、非閉塞性無精子症に対するmicro TESEでの精子回収のAI予測モデルを開発し、寄与因子としてT/E2が重要であることが分かった。今後は、T/E2以外の寄与因子の探索を行なっていく。

Causes of Carryover

コロナ禍の影響で、精索静脈瘤手術が中止となり検体採取ができなかった。そのため予定していた研究が行なえず次年度使用額が生じた。未使用額に関しては、AI研究に必要なソフトの購入や、モデル解析に必要なパソコンの購入を予定している。また、2023年度はオフラインの学会が続々と予定されており、これまでのAI研究の成果を国内外で発表するために旅費交通費が計上される予定である。