2020 Fiscal Year Research-status Report
抗がん剤耐性膀胱がんにおける抗NOTCH2抗体と抗PD-1抗体併用療法の確立
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19K09729
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
林 哲太郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (60612835)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 昭郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (10239064) [Withdrawn]
亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20397962)
安井 弥 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (40191118)
井上 省吾 広島大学, 病院(医), 講師 (90457177)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 薬剤耐性膀胱がん / PD-1抗体 / NOTCH2/HEY1シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年も膀胱癌におけるNOTCH2シグナルの重要性が論文報告された。Lawson ARらはNOTCH2の病的変異が膀胱癌の進展に寄与する可能性を示し（Science 2020）、Zhou ZらはCAFが分泌するMFAP5がNOTCH2/HEY1シグナルを介して膀胱癌の進展に関与することが報告された(The FASEB journal. 2020)。これらの報告は、NOTCH2の病的変異が膀胱癌のがん幹細胞性や上皮間葉移行を介して、膀胱癌の進展に関与すると考える私たちの仮説と一致する。さらに私たちが注目していたNOTCH2 ligand以外の経路でもNOTCH2/HEY1シグナルが増強することは、本研究に重要な情報である。私たちの着目する抗がん剤耐性膀胱がん細胞株でもNOTCH2の発現上昇とNESTINやCD90などのがん幹細胞性の維持に関与する遺伝子の高発現が確認された。さらにNOTCH2をknockdownするとNESTINやCD90の発現低下が確認され、NOCTH2はがん幹細胞性の維持に重要な役割を果たしている。また膀胱癌の抗がん剤耐性には、上皮間葉移行の関与が知られているが、NOTCH2の過剰発現で、CDH1の発現低下、CDH2やVIMの発現上昇が認められ、この結果はTCGAのデータベースとも一致した。さらにNOTCH2の下流HES/HEY family 遺伝子を調べたところ、NOTCH2の発現抑制と発現上昇で発現変化があったのはHES family遺伝子ではなく、HEY family 遺伝子で、前述の論文と一致する結果であった。私たちの解析した抗がん剤耐性膀胱癌細胞株では、NOTCH2の発現上昇とともにSTAT1の発現上昇も認められ、臨床検体での抗がん剤耐性膀胱癌でもSTAT1の高発現症例では、PD-L1の高発現とCD8陽性T細胞の腫瘍内浸潤が亢進しているという結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在、ゲムシタビン耐性膀胱がん細胞株とシスプラチン耐性膀胱がん細胞株、その親株を用い、in vitroでの抗NOTCH2抗体による細胞増殖能と浸潤能を評価している。加えて、抗NOTCH2抗体との共培養で、EMTマーカーの変化や細胞周期マーカーの変化を確認している。さらにTCGAなどのpublic databaseを参照に、NOTCH2/HEY1シグナルに関与する分子の発現変化を確認中である。これらの結果を、抗がん剤の感受性が明らかとなっている臨床検体を用いてNOCTH2発現とPD-L1発現、リンパ球浸潤の関係性、臨床病理学的因子との関連を明らかにして、NOCTH2の薬剤耐性の機序を明らかにできるように研究中である。一方で、マウス膀胱がんでの抗Notch2抗体と抗Pd-1抗体の併用療法で抗がん剤耐性マウス膀胱がんのサイズの変化の実験に関しては、薬剤の投与量、投与間隔、投与開始時期を再検討して、早急に行う必要がある。均一なマウス膀胱腫瘍を必要量作成し、各治療群に分けてその治療効果を確認する点で、薬剤投与の最適化も含めて、再検討する部分で遅れが生じている。
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| Strategy for Future Research Activity |
様々な癌腫で、抗がん剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用がimmunogenic cell deathなどの機序から相乗効果を示すことが報告されており、抗がん剤耐性膀胱癌でNOTCH2シグナルが亢進し、PD-L1の高発現が認められ、CD8陽性T細胞の腫瘍内浸潤が増加することは、抗NOTCH2抗体と抗PD-1抗体の併用療法の根拠になる。マウス膀胱癌モデルで、両薬剤の適切な併用スケジュール（投与回数、投与量、治療期間）を同定し、病理検体での薬剤感受性のメカニズムを明らかにする必要がある。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルスの影響により、ＡＵＡ、日本泌尿器科学会がオンライン開催となり、旅費を使用しなかったため、
次年度の学会旅費または試薬購入に充当する。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Risk stratification for the prognosis of patients with chemoresistant urothelial cancer treated with pembrolizumab2020
Author(s)
Kobayashi T,Ito K,Kojima T,Kato M,Kanda S,Hatakeyama S,Matsui Y,Matsushita Y,Naito S,Shiga M,Miyake M,Muro Y,Nakanishi S,Kato Y,Shibuya T,Hayashi T,Yasumoto H,Yoshida T,Uemura M,Taoka R,Kamiyama M,Ogawa O,Kitamura H,Nishiyama H,the Japan Urological Oncology Group
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 112
Pages: 760～773
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction2020
Author(s)
Kobatake K,Ikeda K,Nakata Y,Yamasaki N、Ueda T、Kanai A、Sentani K、Sera Y、Hayashi T、Koizumi M、Miyakawa Y、Inaba T,Sotomaru Y,Kaminuma O,Ichinohe T,Honda Z,Yasui W,Horie S,Black Peter C.,Matsubara A,Honda H
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 26
Pages: 2065～2079
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinicopathological characteristics of upper tract urothelial cancer with loss of immunohistochemical expression of mismatch repair proteins in universal screening2020
Author(s)
Tetsutaro Hayashi, Kazuhiro Sentani, Kenichiro Ikeda , Ryan Hsi, Yohei Sekino, Keisuke Goto, Shogo Inoue, Jun Teishima, Hideki Yamamoto, Takao Hinoi, Wataru Yasui, Akio Matsubara
Organizer
AUA2020 Annunal Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Kdm6a deficiency activates inflammatory pathways, promotes M2 macrophage polarization and causes bladder cancer in cooperation with p53 dysfunction2020
Author(s)
Kohei Kobatake, Kenichiro Ikeda, Yuichiro Nakata, Norimasa Yamasaki, Kazuhiro Sentani, Tetsutaro Hayashi, Shigeo Horie, Osamu Kaminuma, Akio Matsubara, Hiroaki Honda
Organizer
AUA2020 Annunal Meeting
Int'l Joint Research
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