2021 Fiscal Year Final Research Report

MSI related predictive biomarkers of response to immune checkpoint inhibitors for patients with metastatic urological cancers

Research Project

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Project/Area Number	19K09730
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56030:Urology-related
Research Institution	Yamaguchi University
Principal Investigator	Yamamoto Yoshiaki 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (30593298)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	恒富亮一山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10420514) 藤田悠介山口大学, 大学院創成科学研究科, 准教授 (40509527) 硲彰一山口大学, 医学部, 教授(連携講座) (50253159) 松山豪泰山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70209667)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	抗PD-1抗体 / 尿路上皮癌 / 腎細胞癌 / マイクロサテライト不安定性 / ミスマッチ修復遺伝子 / 口腔内マイクロバイオーム / 消化管内マイクロバイオーム
Outline of Final Research Achievements	We examined inflammation-based prognostic scores in 121 patients with advanced urothelial carcinoma (UC) and 65 patients with metastatic renal cell carcinoma who received PD-1 antibody. The combination of several inflammation-based prognostic scores may be a potential biomarker for estimating prognosis in patients with those carcinomas treated by PD-1 antibody. A PCR-based assay and DNA microarray showed Microsatellite instability (MSI)-high and the immunohistochemistry of mismatch repair genes showed decreased expression of MSH2 and MSH6 protein in both the primary bladder and the metastatic tumor. Whole-exome sequencing revealed somatic MSH2 mutation c.1351C>T (p.Gln451Ter) in the primary bladder and metastatic tumors, while this germline mutation was not detected. The somatic MSH2 (c.1351C>T) mutation is associated with MMR-deficiency and MSI-high which enabled a long-term complete response to anti-PD-1 antibody in a metastatic UC of the bladder.
Free Research Field	泌尿器腫瘍
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	尿路上皮癌や腎細胞癌に対して、抗PD-1抗体治療前の末梢血による好中球/リンパ球比等により、抗PD-1抗体の治療効果が予測できることは、尿路上皮癌や腎細胞癌患者の治療法選択において有意義であると考える。また、治療後の好中球/リンパ球比減少が、抗PD-1抗体の治療効果を予測することは、実臨床において役立つと考える。尿路上皮癌におけるMSI-highとミスマッチ修復遺伝子の変異、更に、ミスマッチ修復蛋白の減少が、尿路上皮癌に対する抗PD-1抗体の治療効果を予想するバイオマーカーになり得る可能性が示唆された。MSI関連因子が、尿路上皮癌に対して、抗PD-1抗体治療法選択の一助となることが期待される。