Elucidation of molecular mechanism of ferroptosis and construction of new therapeutic strategy in renal cell carcinoma

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09731
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 望月 保志 長崎大学, 病院(医学系), 准教授 (40404256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大庭 康司郎 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (20593825) ; 宮田 康好 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (60380888)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: フェロトーシス / 腎細胞癌 / 新規治療薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究では腎癌の病態あるいは病勢進行に鉄代謝あるいは鉄動態が関連していることに着目し、その中でも鉄に依存する細胞死であるフェロトーシスに焦点を絞って研究を開始した。そもそもフェロトーシスが腎癌で果たす病理学的役割やその分子生物学的制御機序は不明な点が多く、関連する基礎研究あるいは臨床研究の報告も少ない。フェロトーシスの分子生物学的機構あるいは関連分子を解明することで、転移性腎癌などの進行性腎癌の病態解明あるいは治療方法の同定につながる可能性があると考え、研究計画を立案し、実験を開始した。実験系の手順は以下のように組み立てた。最初に、腎癌細胞株でフェロトーシスの制御により生じる生物学的特徴の変化をとらえ、目標分子となる候補分子を検索する。次に標的分子の活性あるいは阻害実験にいる標的分子のフェロトーシスへの関与について検討を行う。標的分子の活性あるいは阻害因子となる各種治療薬を動物モデルに投与することで生じる病理学的特徴の変化と鉄動態の関与あるいはフェロトーシスの関連性について生物学的な検討を行う。上記の結果を総合的に検討することで、腎癌におけるフェロトーシス関連因子を同定する。そのことにより、フェロトーシス関連因子の腎癌患者組織における臨床病理学的役割を解明する。またフェロトーシス関連分子に関連した分子標的治療薬の治療効果や生命予後との関連を明らかにする。また実験結果をもとに、最終的にフェロトーシスが腎癌組織で果たす役割を解明し、分子生物学的制御機序を利用した新たな予後予測モデルおよび新たな治療戦略の確立に有用な情報を提供することを研究の趣旨として各種実験を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに、腎癌細胞株、動物モデル、そして、腎癌患者の組織と臨床情報を網羅的に解析することを行ってきた。各種腎癌細胞株、動物モデルの生物学的特性の調査を進行中である、また上記の実験モデルあるいは臨床情報をもとに、フェロトーシス関連分子の検索および治療薬の開発に向けて研究を進行中である。

Strategy for Future Research Activity

今後は腎癌細胞株で見い出されたフェロトーシス関連分子の絞り込みを行い、標的分子の同定の可能性を検討する。次に関連分子に関連した治療としての分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬の投与による治療効果あるいは有害事象の可能性について、動物モデルを用いて検証、確認する。またこれまでの実験データをもとに、臨床病理学的特徴や治療内容を含む基礎実験結果における解析を行ない、予後予測や治療標的として有用性の高いフェロトーシス関連因子を同定する。さらに、新たな治療戦略構築に有用なこれらの情報を、論文や学会、ホームページなどを通じて広く世界に向け発信する。