移植腎長期生着へ向けた慢性移植腎症非免疫学的メカニズムの解明と予防法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09738
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 森田 伸也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10365364)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 篠田 和伸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60348737) ; 環 聡 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (20626741) ; 吉田 理 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00306713) ; 高橋 遼平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (90815367)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: シクロスポリン腎症 / NF-κB / DHMEQ / 慢性移植腎症

Outline of Annual Research Achievements

ラットの慢性シクロスポリン(CsA)腎症モデルおよび、選択的NF-κB阻害剤であるDHMEQ(dehydroxymethylepoxyquinomicin）を投与したモデルを作成した。DHMEQは、CsA投与による腎皮質組織でのNF-κB活性化および核内移行を有意に妨げた。腎機能は、Control群よりCsA群で有意に増悪し、CsA+DHMEQ群でCsA群より有意に改善した。一方、尿中蛋白は、Control群よりCsA群は有意に低下し、CsA+DHMEQ群はCsA群と変化はなかった。腎皮質におけるMCP-1およびCCL5のmRNAの発現は、Control群よりCsA群は上昇し、CsA+DHMEQ群はCsA群より低下しており、マクロファージ、好中球の浸潤は、Control群よりCsA群で有意に増加し、CsA+DHMEQ群でCsA群より有意に減少していた。
DHMEQは、CsAが投与されたラットの腎臓において、NF-κB活性化を抑制し、機能的障害、組織学的障害を軽減した。そのメカニズムとしては、マクロファージの活性化や走化性の亢進を促すMCP-1を減少させたことによる間接的効果、以前の報告に示されたマクロファージの活性化や貪食能を抑えるという直接的効果による影響が考えられた。CsAは尿中蛋白流出を抑制することが報告されているが、DHMEQ投与はその効果を変えなかった。本結果は、英語論文としてアクセプトされている。
腎臓局所細胞のNF-κβ抑制CsA腎症モデルを作成するのに際し、ControlのCsA腎症マウスモデル（腎臓局所細胞のNF-κβ抑制モデルがマウスモデルであるため）作成を試みたが、腎臓線維化が安定せず、ラット使用時のように有意差がでるモデルの作成には事業期間内に至らなかった。
またラットの慢性移植腎症モデルを作成も試みたもの事業期間内に安定したモデル獲得に至らなかった。