2020 Fiscal Year Research-status Report
去勢抵抗性前立腺がんのアンドロゲン受容体転写協調因子を標的としたポリアミド創薬
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19K09740
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
高橋 悟 日本大学, 医学部, 教授 (50197141)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大日方 大亮 日本大学, 医学部, 准教授 (20624886)
井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
藤原 恭子 日本大学, 歯学部, 准教授 (40595708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ピロール・イミダゾールポリアミド(PIP) / 前立腺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺がんの増殖・進展にアンドロゲン受容体シグナル経路は重要な役割を有している。アンドロゲン受容体シグナル経路は主にアンドロゲン受容体(AR)により制御されているため、そのリガンドである男性ホルモン産生を抑制する去勢は有効な治療法であるが、多くが経過中に去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に変化する。しかし、CRPCでは依然として低アンドロゲン環境下でARや転写調節因子が変異・異常活性化することでARシグナル経路を介した増殖が依然として維持されていることが、これまでの研究で明らかにされている。我々は中分子化合物であるピロール・イミダゾールポリアミド(PIP)を用いて、このARを活性化させる転写因子を抑制する画期的な抗CRPC化合物の開発を行い、国内外にて2件の特許を取得している。従来の内分泌療法薬が、アンドロゲン合成あるいはARを対象としていたのに対し、本化合物はホルモン受容体協調因子を標的とする点に革新性を有する。本研究ではこれらのPIPに化学修飾を行う事でより殺細胞効果を高めた改良PIPを開発し、新規前立腺がん治療薬として臨床応用に向けた検討を行っている。今年度は前年度で同定し得た腫瘍特異性増殖抑制効果を有する改良PIPを去勢抵抗性前立腺癌モデル細胞である22Rv1に投与しマイクロアレイを行った。結果としてこの改良PIPはDNA2本鎖修復機構に影響を及ぼし増殖抑制効果を有することが判明した。現在、マウスに22Rv1を接種させ、in-vivoでの腫瘍増殖抑制効果を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の当初の研究計画では前年度で選定したPIPを多剤耐性前立腺がん組織由来のPatient derived cellに投与し、48時間後という短期間で増殖能アッセイを行い、増殖抑制効果を検証し、マイクロアレイを行う事を予定していた。これに対し、今年度はPDCの調整・樹立が困難であったため、去勢抵抗性前立腺癌モデル細胞を用いて増殖アッセイを行う事によりIC50を求め、この濃度でマイクロアレイを行う事とした。このマイクロアレイの結果から本化合物が有する殺細胞効果をの分子生物学的機序が明らかになり、さらに2021年度予定していたPDCをマウスに播種する検討を同様に22Rv1に変更することにより先駆けて開始することが出来たことより、当初の計画通りおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在進行している動物実験について、腫瘍サイズをコントロール群と比較し測定する。さらに観察期間終了時に腫瘍、一部の肝臓組織、血清を抽出し、組織染色や生化学検査を実施することにより薬剤が与える生体への影響を検討する。
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| Causes of Carryover |
一部消耗品薬剤の購入費用が予想より低く抑えることができた。本年度繰り越した金額はそのまま生化学検査や、抗体の購入並びに細胞培養に関連する消耗品費用にあてることにより、より令和3年度の研究が効率的に進められる。
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