2021 Fiscal Year Annual Research Report
去勢抵抗性前立腺がんのアンドロゲン受容体転写協調因子を標的としたポリアミド創薬
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19K09740
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
高橋 悟 日本大学, 医学部, 教授 (50197141)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大日方 大亮 日本大学, 医学部, 准教授 (20624886)
井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
藤原 恭子 日本大学, 歯学部, 准教授 (40595708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / ピロール・イミダゾールポリアミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性前立腺がんの増殖・進展にアンドロゲン受容体は重要な役割を有しており、そのリガンドである男性ホルモン産生を抑制する去勢は治療開始当初は有効な治療法であるが、経過中に多くの症例で去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)に変化する。興味深いことにCRPCにおいても、ARのシグナル経路は重要な役割を有し、低アンドロゲン環境下でも活性化できるようにAR自体、もしくは転写調節因子が変異・異常活性化されていることが、これまでの研究で明らかにされている。我々は以前よりこのARを補助する転写因子群に注目しており、中分子化合物であるピロール・イミダゾールポリアミド(PIP)を用いて、転写因子OCT1の遺伝子結合を抑制することにより、前立腺癌が抑制することを見出し報告している。本研究ではこの前立腺癌増殖抑制効果があることが判明しているOCT1標的PIPにアルキル化剤の化学修飾を行う事でより殺細胞効果を高めた改良PIPを開発し、新規前立腺がん治療薬として臨床応用に向けた検討を行っている。前年度ではこの改良PIPの効果をマイクロアレイによる網羅解析を行ったところ、DNA2本鎖修復機構に関連するパスウェイに影響を及ぼし増殖抑制効果を有することが判明した。今年度ではDNA2本鎖修復機構に関連するパスウェイを構成する遺伝子群のうち、2つの遺伝子が有意に抑制されていることをin-vitroのアッセイで確認した。ヌードマウスにCPC前立腺癌細胞株22Rv1を接種させ、改良PIPを腹腔内投与で観察したところ、有意な腫瘍増殖抑制を認めた。
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