2021 Fiscal Year Research-status Report
腹膜播種オルガノイドモデルを用いたプラチナ耐性卵巣癌に対する新規治療法の開発
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19K09747
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
辻 圭太 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (10835341)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島田 宗昭 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40362892)
徳永 英樹 東北大学, 大学病院, 准教授 (30595559)
重田 昌吾 東北大学, 医学系研究科, 助教 (90842633)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 卵巣癌 / プラチナ感受性 / オルガノイドモデル / CHD4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和２年度までの研究で、RNA干渉法やin silicoの解析を通して卵巣癌のプラチナ感受性を制御する分子としてChromodomain-helicase-DNA-binding protein 4 (CHD4)を同定した。加えてCHD4が多剤耐性トランスポーターであるP糖タンパク質をコードする遺伝子であるMDR1発現を正に調節する可能性を見出し、複数の卵巣癌細胞においてCHD4の発現抑制によりP糖タンパク質の発現が減弱すること、逆にCHD4発現ベクターを用いた過剰発現実験によりP糖タンパク質の発現が増強することを証明した。P糖タンパク質は薬剤の細胞外排出を介してプラチナ抵抗性に関わる分子であることが複数の研究ですでに示されており、本研究結果からはCHD4がMDR1/P糖タンパク質の発現を介して卵巣癌のプラチナ感受性を制御していることが示された。
また、臨床検体を用いた研究でプラチナ抵抗性症例においてCHD4の発現が高いことを確認した。細胞株のみならず生体中の卵巣癌においてもやはりCHD4がプラチナ感受性を制御している可能性があることが示された。
さらに、海外の研究者が同定した新規CHD4阻害剤の提供をうけ同阻害剤の添加によってプラチナ抵抗性卵巣癌細胞株においてプラチナ感受性が増強することを実験的に証明した。
現時点で生体投与の安全性が証明されたCHD4阻害剤は存在しないが、本研究結果からは臨床においてCHD4阻害剤とプラチナ製剤の併用療法が期待されるとともに、生体利用率が高く、かつ安全性が担保されたCHD4阻害剤開発の必要性が示唆される。また、より生体の腫瘍に近い性質を持った実験モデルである癌オルガノイドを用いてCHD4阻害剤、プラチナ製剤併用療法の有効性についての検証実験も行うべく予備実験を進めているところであり、次年度も継続する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
CHD4がプラチナ感受性を増強すること、そのメカニズムについての解明までは順調に進んでいる。一方、オルガノイドの実験については短期間の培養が可能なことを確認しているが長期継代を安定して行うことができるモデルの樹立にはまだ至っていない。その一因として令和３年度はオルガノイド培養に必要なマトリゲルの供給が一時的に滞ったこともあり、必要十分な実験を行うことができなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
癌オルガノイドに関しては引き続き薬剤感受性試験に耐えうる安定した実験モデルの樹立を目指して研究を行っていく予定である。これまでの研究からオルガノイド培養に必要なマトリゲルのロット間の影響が安定した継代を妨げている可能性もあり、複数のマトリゲルを用いた検証実験も予定する。また、予備研究からはCHD4以外にも卵巣癌においてプラチナ感受性を制御する分子の存在が示唆されており、より広い分子を対象としてCHD4以外の治療標的分子の探索も検討する。
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| Causes of Carryover |
これまでの研究で一定の研究成果が得られているが、当初予定していた癌オルガノイドモデルの樹立に時間を要していること、またCHD4以外の治療標的分子の探索も予定していることから次年度も研究を継続する必要がある。オルガノイド樹立や治療標的分子のスクリーニング、検証実験のための消耗品に研究費を使用する予定である。
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Research Products
(1 results)
