腹膜播種オルガノイドモデルを用いたプラチナ耐性卵巣癌に対する新規治療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09747
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 辻 圭太 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (10835341)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 宗昭 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (40362892) ; 徳永 英樹 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (30595559) ; 重田 昌吾 東北大学, 大学病院, 講師 (90842633)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / CHD4 / 治療抵抗性 / オルガノイド

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの研究で、進行再発卵巣癌の主軸である白金製剤への治療抵抗性に関わる可能性がある分子をin silicoによる解析やRNA干渉法を用いた実験で特定し、その中からエピジェネティクス制御に関わる分子であるCHD4に着目した。複数の卵巣癌細胞においてCHD4の発現を抑制することで白金製剤であるシスプラチンへの感受性が増強することを示した。国外の研究グループが特定した新規CHD4阻害剤を用いた検討においてもCHD4阻害剤を併用することで卵巣癌細胞株のシスプラチンへの感受性が増強することが確認された。臨床検体で白金製剤感受性とCHD4の発現について検討し、白金製剤抵抗性症例でCHD4の発現が高い知見を得た。以上より、CHD4は卵巣癌において白金製剤感受性を左右する分子であることが示された。
白金製剤感受性を調整する機能解析実験により、CHD4は白金製剤の細胞外排出に関わる多剤耐性トランスポーターであるP糖タンパク質の発現を正に調節する分Ｓにであることを特定した。CHD4過剰発現を行うとP糖タンパク質の発現も上昇することからも上記仮説が支持される結果であった。CHD4の機能を抑制することで、P糖タンパクの発現が低下し細胞内の白金製剤濃度が上昇することが示唆された。
白金製剤とCHD4阻害剤併用効果をより臨床に近い実験系で確認するため、研究最終年度は白金製剤抵抗性が確認された症例、或いは白金製剤抵抗性である割合が高い卵巣明細胞癌、粘液性癌を中心に臨床検体からの癌オルガノイド樹立に関する研究を進めた。