原発性卵巣不全患者における減数分裂関連因子異常の探索

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09755
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 伊藤 史子 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (90648271)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石黒 啓一郎 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (30508114) ; 大場 隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50244132) ; 片渕 秀隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90224451) ; 小寺 千聡 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (80879940)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 卵巣 / 卵巣不全 / 遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

1. 原発性卵巣不全（POI）の本態は卵巣における卵子の枯渇であり、POI以外の表現型に異常を認めない症例の原因の一つに減数分裂特異的な遺伝子の変異が想定されてきた。最近、減数分裂を制御するSTRA8遺伝子やSTRA8と協調して働くStIP1遺伝子（=meiosin）異常により生殖細胞が減少することが判明したことから、ヒトPOI患者におけるこれらの遺伝子変異の可能性について検討することを目的とし、同意が得られたヒトPOI患者の末梢血からDNAを抽出し、遺伝学的解析を行った。初年度に行ったPOI 7例の解析で、いずれの症例においてもSNPとして報告されていないアミノ酸置換を伴う新規変異が1～2個認められたが、今回これらの変異について、タンパクの構造やドメインへ与える影響等を検討した結果、病的意義を強く示唆するデータは得られなかった。その後、新たに4例が追加された。また、さらなる症例集積のために共同研究施設および研究協力施設を設置した。
２. STRA8の会合因子であるStIP2の減数分裂における役割の解析を目的とし、Crispr-Cas9を用いてStIP2機能欠損マウスを作成した。StIP2機能欠損マウスの減数分裂について、精巣ならびに卵巣を採取し組織学的ならびに免疫組織学的解析を行ったところ、雌雄いずれにおいても明らかな減数分裂異常はみられなかった。また雌雄ともに野生型と比較して妊孕性の低下は認められなかったことから、2の研究は終了した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

POI 7例のSTRA8-StIP1（=meiosin）制御下遺伝子群に同定されたアミノ酸置換を伴う複数個の新規変異について、タンパクの構造やドメインへ与える影響等を検討した結果、病的意義を強く示唆するデータは得られなかった。その後、自施設から新たに4例が追加された。加えて、さらなる症例集積のため共同研究施設および研究協力機関を設置することができた。今後、家系内発症例などを含め、より多くの症例集積が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

他施設との共同研究により症例の収集を継続する。減数分裂への関与が予想される遺伝子変異が同定された場合には、同等の変異をマウスに導入した遺伝子改変マウスの表現型を解析する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症への対応により、研究計画通りに実施できなかったため。