2022 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体ストレスによる分子シャペロンの局在変化が胎盤形成不全に与える影響
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19K09784
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
池崎 みどり 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (40549747)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井原 義人 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70263241)
岩橋 尚幸 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50750907)
山本 円 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (70596973)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / 分子シャペロン / カルレティキュリン / 胎盤形成不全 / シンシチウム化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カルレティキュリン（CRT）は小胞体内で機能する分子シャペロンである。しかし、特定の条件下では細胞膜表面や細胞外空間などにも存在する。我々は、CRTの小胞体シャペロンとしての機能が胎盤の正常な形成に必要であることを報告しているが、小胞体外のCRTが胎盤形成あるいは胎盤形成不全にどのように寄与するのかは不明である。
本研究では、細胞外CRTが胎盤形成不全にどのように関連するのかの解明を目的とした。胎盤形成不全を主病因とする疾患である妊娠高血圧腎症（PE）患者胎盤のCRT発現量は変化しないが、PE患者血清中のCRTタンパク量は有意に上昇していることが分かった。また、PEや胎盤形成不全の一因である小胞体ストレス条件下では、細胞性栄養膜細胞のモデル細胞株であるBeWo細胞はCRTを細胞外へ放出した。一方、絨毛膜外栄養膜細胞モデルのHTR8/SVneo細胞では小胞体ストレス誘導によるCRTの細胞外放出の亢進は観察されなかった。さらに、小胞体ストレスを誘導したBeWo細胞由来のCRT含有培地やリコンビナントCRTタンパク質を添加することにより、BeWo細胞においてフォルスコリン誘導性のシンシチウム化（合胞体化）が抑制されること、シンシチウム化の初期段階に必須であるE-カドヘリンの膜局在の低下とゴルジ体への集積が起こることを見出した。抗CRT抗体を用いてCRTを免疫除去した培地ではこのようなE-カドヘリンのゴルジ体集積とシンシチウム化抑制は観察されなかった。
以上から、小胞体ストレスにより細胞外に放出されたCRTはE-カドヘリンの細胞内輸送を妨げることにより細胞性栄養膜細胞のシンシチウム化を抑制し、胎盤形成不全に寄与する可能性が示唆された。これらの成果を学術論文として発表した(Iwahashi et al., Cells.)。
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