2019 Fiscal Year Research-status Report

卵巣癌の個別化治療を目指した免疫プロファイルに基づく包括的バイオマーカーの開発

Research Project

Project/Area Number	19K09786
Research Institution	Saitama Medical University
Principal Investigator	長谷川幸清埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30534193)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	垣見和宏東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) 松下博和愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	卵巣癌 / 免疫療法 / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements	近年卵巣癌に対する免疫療法の研究が活発に行われてきている。しかし、進行および再発卵巣癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験では未だ十分な成果が得られていない。これは、卵巣癌が多彩な組織型を持つだけでなく、多彩な免疫学的背景を持つことがその一因であると考えられる。本研究では、卵巣癌における個別化がん免疫療法の確立を目指すために、次世代シーケンサーを利用した免疫ゲノム解析によって得られる免疫プロファイル、ネオアンチゲン、抗原提示機能などの多面的な免疫学的指標を包括的かつ視覚化できるようなバイオマーカーであるイムノグラムの開発を目指している。がん免疫療法を成功に導くためには、ターゲット腫瘍においてCancer-Immunity Cycleにおけるどのステップが問題になっているかをよく検討することが重要である。そうすることにより、自ずと奏効する可能性が高い患者の選出や、有用な併用薬のパートナーが見つけやすくなる。ただ、このCancer-Immunity Cycleにも見られるように、多くの因子が複雑に絡みあい、腫瘍に対する免疫反応を減弱させているため、効果的な免疫療法を計画するには様々な段階での免疫の増強および免疫抑制因子の排除の両方の検討が必要である。この複雑な宿主および腫瘍の免疫相互作用をCancer-Immunity Cycleになぞらえて、レーダーチャートを利用した上で視覚化すイムノグラムという概念が提唱され、がん免疫治療への応用が期待されている。当該年度はまずは難治性の卵巣癌である漿液性がんの免疫プロファイルをされに明らかにするために、HRDなどの特徴によりグループ分毛を行い、さらに抗原性に注目して、ネオアンチゲン数およびHLAclassIの発現に注目して解析する一方、イムノグラムのプラットフォームの最適化を行った。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究ではまずは難治性の卵巣癌である漿液性がんののエクソーム解析およびRNA-seqデータを利用して、変異遺伝子と免疫応答に関して統合的に免疫ゲノム解析を行い、さらに種々の標準化によって評価し、これらのデータをイムノグラムとしてレーダーチャートに反映、可視化させることを目標にしている。まずは臨床的に比較しやすいイム予後との関連を見ることでイムノグラムを検討している。イムノグラムの各軸のz-scoreをもとにクラスタリングして予後、の比較、またHR status(HR関連gene set)もイムノグラムの軸に加え、あるいはnomogramという方法で予後を予測できないか検討中である。また二群間で発現が異なる遺伝子が特定の遺伝子セットに偏っているかをみるGSEA を発展させたsingle sample GSEAという方法を用いて各々の症例での遺伝子群の発言をスコア化し、そのデータをもとにクラスター解析をすると漿液性卵巣癌はおおよそ三つのイムノグラムのパターンに分類されることがわかった。
Strategy for Future Research Activity	漿液性癌の免疫学的特徴をさらにエクソームおよびRNA-seqのデータを用いて探りながら、イムノグラムのプラットフォームの最適化をさらに進める。またssGESAの解析と漿液性がんの遺伝学特徴からも解析を追加する。明細胞癌での解析も視野に入れる。
Causes of Carryover	COVID19により予定した学会への発表中止や、試薬等の入荷が次年度へ遅れるなどの影響があったため。